[发明专利]包括多个含有因子Xa抑制剂的微型片剂的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，其包括有效量的因子Xa抑制剂，例如(E)-2-(5- 氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷 -3-基}乙烯磺酰胺(“化合物A”)或(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-2-氧代 -1-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-基)-3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺(“化合物 B”)，并涉及它们在治疗或预防需要因子Xa抑制剂的病症中的用途。

发明背景

因子Xa为酶中胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的成员。它是凝血级联系统 中的关键酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合将凝血酶原转化成 凝血酶。凝血酶通过将可溶性血浆蛋白质(纤维蛋白原)转化成不溶性纤维蛋 白在凝血机制中扮演重要角色。不溶性纤维蛋白基质被要求用于稳定初级止 血栓子。许多重要的疾病状态与异常止血有关。对于冠状动脉脉管系统，因 稳定动脉粥样硬化斑块破裂导致的异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定 心绞痛的主因。利用血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗闭 塞性冠状动脉血栓都经常伴有要求即时溶解的受影响血管的急性血栓形成 再闭合(acute thrombotic reclosure)。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部区域 中进行大手术的大部分患者都会经受静脉脉管系统中的血栓形成，这会导致 到受影响肢体的血流减少和易患肺栓塞的体质。弥散性血管内凝血通常在脓 毒性休克、某些病毒感染和癌症期间发生在两种血管系统内，特征在于凝血 因子快速消耗和系统性凝血，其导致在整个脉管系统内发生威胁生命的血栓 的形成，引起普遍的器官衰竭。除了它在富纤维蛋白的血块的形成中的直接 作用外，凝血酶还被报道对脉管系统和血液内的大量细胞组分具有显著生物 调节作用(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405：349(1986))。

因子Xa抑制剂可用于治疗急性血管病(Turpie(2007)Arterioscler.Throm. Vasc.Biol.27：1238-47；Eriksson et al.(2006)Drugs 66(11)：1411-1429)如急性 冠状动脉综合征(例如心肌梗塞和不稳定心绞痛的初级和次级预防以及与心 肌梗塞或心脏衰竭相关的血栓前后遗症(prothrombotic sequalae)的治疗)、包 括静脉血栓栓塞的血栓栓塞(VTE)(深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))、与 血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术相关的急性血管闭塞、短暂性脑缺 血发作、周围动脉阻塞、血管内腔变窄(再狭窄)的预防和与心房纤颤有关的 血栓栓塞事件例如中风的预防(心房纤颤患者中的中风预防，SPAF)。因子 Xa抑制剂还可用于在遗传上易患动脉血栓形成或静脉血栓形成的患者和患 有与血栓形成诱因相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中预防血栓形成和并 发症。凝血酶被报道有助于肺成纤维细胞增殖，因此，因子Xa抑制剂可用 于治疗一些肺纤维化疾病。因子Xa抑制剂还通过抑制凝血并因此防止纤维 蛋白沉积和其相伴的转移促进而用于治疗肿瘤转移。因子Xa抑制剂还通过 它对蛋白酶激活受体(PAR 1-4)的Fxa介导的活化的抑制而具有作为抗炎药 的用途。因子Xa抑制剂还可具有通过抑制血小板活化而作为抗动脉粥样硬 化药的用途。凝血酶可诱导神经突收缩，因此因子Xa抑制剂在神经退行性 疾病如Parkinson和Alzheimer疾病方面具有潜力(Haas et al.(1997)Biochim. Biophys.Acta.1343(1)：85-94)。因子Xa抑制剂还可具有在全血的制备、贮存、 分级或使用方面作为抗凝血剂的用途。它们还被报道用于与血栓溶解剂结合 使用，从而允许使用较低剂量的血栓溶解剂。