[发明专利]粘贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种粘贴剂，其含有双膦酸衍生物、其盐、或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物(以下有时也总称为“双膦酸衍生物等”)。本发明特别是涉及一种粘贴剂，其含有1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基双膦酸(以下称为米诺膦酸)、4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-双膦酸(以下称为阿仑膦酸)、3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(以下称为伊班膦酸)、1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸(以下称为唑来膦酸)、1-羟基-2-吡啶-3-基亚乙基双膦酸(以下称为利塞膦酸)或任意上述化合物的盐或者任意上述化合物的水合物。

背景技术

具有甲烷双膦酸结构的焦磷酸的结构类似物且在生物体内也稳定的某种合成双膦酸衍生物具有例如优异的骨质吸收抑制作用和异位钙化抑制作用等生物学作用。这种衍生物作为与骨质吸收的亢进、异位钙化等相关的疾病，例如骨质疏松症、佩吉特骨病、伴随恶性肿瘤的高钙血症和伴随癌症的骨转移的治疗剂是有用的。这种衍生物中的一些已经在临床上使用。

迄今为止市场上销售的或目前开发中的已知的双膦酸衍生物包括：阿仑膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸、任何上述化合物的盐和任何上述化合物的水合物。特别是，被分类为第三代的含氮原子的双膦酸衍生物具有强的骨质吸收抑制作用，一旦吸附到骨中则持续发挥长时间药效。例如，日本特公平6-99457中记载，米诺膦酸具有强的骨质吸收抑制作用和优异的抗炎作用、解热镇痛作用，对于伴随着佩吉特病、高钙血症、癌症骨转移、骨质疏松症或慢性类风湿性关节炎的骨质吸收的亢进的治疗是有用的。

含有双膦酸衍生物、其盐、或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物的口服制剂目前在临床上使用，但是它们的使用以下列说明为条件：对“服用药物后30分钟以上不能端坐或站立的患者”的“禁忌证”，对“具有例如吞咽困难、食道炎、胃炎、十二指肠炎或溃疡等上消化道障碍的患者”的“慎重给药”，以及由于口服给药中的低吸收性和低生物利用度，“每天在起床时与约180ml水一起口服给药，并在服药后至少30分钟避免饮食(水除外)及服用其它口服药物”的“注意事项”。最后的说明归因于双膦酸衍生物的特性。也就是说，特别是在钙或铁的存在下衍生物的吸收被抑制。由此，必须避免饮食等的影响。双膦酸衍生物还具有强的消化道粘膜损伤作用。因此，必须避免药物在食道等的粘膜中的滞留或反流以防止并发的粘膜刺激。因此，对患有食道食物阻塞的患者或服药后不能维持站立姿势/端坐姿势的患者给予双膦酸衍生物等成为禁忌。由于这种对口服给药的限制，患者的给药的依从性非常低。

老年骨质疏松症患者、类固醇诱发骨质疏松症患者、骨折患者和癌症患者往往吞咽困难。对于这种患者来说，在给药限制下，需要以一定时间间隔服用多剂量的口服制剂方式的用药治疗通常是困难的。而且，口服给药增加了暴露在消化道和肝的药物的量，最高血药浓度(Cmax)和肾脏药物排泄量增加，从而除了消化道、特别是食道、胃粘膜障碍之外，例如肾损伤的药物副作用发生率增加。

因此，从提高口服给药困难的患者生活质量的观点考虑，为了减轻、避免上述问题，开发、研究了每周一次或每月一次的间歇口服给药制剂来替代每日一次的口服给药制剂。但是，仍然存在很多问题，其中之一为单次剂量增加。并且已经开发、研究了每月给药一次～每十二个月给药一次的注射剂。但是，注射给药引起疼痛，导致血药浓度迅速升高有可能导致例如肾损伤等药物副作用，并且用15分钟～2小时持续经由静脉进入。因此患者的给药依从性低。而且，担心大剂量单次给药的间歇性口服给药制剂或注射剂由于给药后的血药浓度迅速升高而增加低钙血症和颚骨坏死的发生率。

同时，从以治疗的最优化为目的的给药系统的概念考虑，具有持续的药效和降低药物副作用的经皮吸收性制剂受到关注并对其进行了很多研究。这些效果与现有的外用制剂明显不同。具体地说，非口服给药途径、特别是典型地利用软膏剂、粘贴剂的经皮给药系统作为有效的给药途径受到关注。在经皮给药中，药物不通过消化道而缓慢地直接进入到皮下毛细血管内。因此，药物可以避免任意肝首过效应到达目标部位，即几乎不经过代谢、分解，且不会产生消化道障碍。因此，经皮给药提高药物的生物利用度。基于此，可以期待即使消化道障碍或吞咽困难(dysphagia)的患者也可以得到稳定的血液药代动力学，也可以避免肾损伤、低钙血症和颚骨坏死的发作。