[发明专利]通过钯催化的偶联反应接着进行还原性胺化制备N-甲基金刚烷基衍生物的方法

权利要求书

1.制备2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括使2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺与烯丙醇在钯(II)催化剂和碱存在下反应，所述碱为式NR²R³R⁴的碱，其中R²、R³和R⁴各自独立表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

2.权利要求1的方法，其中所述碱为式NR²R³R⁴的碱，其中R²表示支化的C_3-4烷基或C_3-6环烷基，以及R³和R⁴各自独立表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

3.权利要求2的方法，其中所述式NR²R³R⁴的碱选自N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺或N，N-二乙基环己胺。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述钯(II)催化剂为醋酸钯(II)。

5.权利要求1至4中任一项的方法，其中钯(II)催化剂的存在量相对于2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺的量少于1mol％。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺与烯丙醇的反应在低于100℃的温度进行。

7.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，

其中R¹表示任选被至少一个独立选自羟基和氨基的取代基取代的C_1-6烷基；

所述方法包括：

(a)使2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺与烯丙醇在钯(II)催化剂和式NR²R³R⁴的碱存在下反应，形成2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，在式NR²R³R⁴中R²、R³和R⁴各自独立表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

(b)使如此形成的2-氯-5-(3-氧代丙基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺与式H₂NR¹的胺反应，并引入还原剂，得到式(I)化合物；以及任选地

(c)形成式(I)化合物的可药用盐。

8.权利要求7的方法，其中R¹表示任选被一个或两个羟基取代的C_1-4烷基。

9.权利要求8的方法，其中R¹表示-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH(OH)CH₃、-CH(CH₃)CH₂OH、-C(CH₃)(CH₂OH)₂或-C(CH₃)₂CH₂OH。