[发明专利]用于副作用减少的药理学应激试验的方法、组合物、单位剂量形式和药盒

说明书

1.背景

心肌的功能评价、特别是心肌的氧状态的评价在指导心肌缺血的患者 的护理的治疗决策中是重要的。在现有的临床实践中，心肌缺血状态最常 使用非侵入性核灌注成像法如平面闪烁照相术(scintigraphy)或单光子发射 计算机断层摄影术(SPECT)来评价，用铊和锝作为最常用的同位素。最近， 因为提供改善的影像与更少的辐射，使用铷-82的正电子发射断层摄影术 (PET)已获得认可。半侵入性经食道多普勒回波描记术还用于研究心室壁的 运动，而非侵入性经胸廓多普勒回波心动描记术是测量冠状动脉血流储备 的容易的且非侵入性的方法。

这些功能试验通常需要患者的心经由受控运动(controlled exercise)或 通过药理学手段而“应激(stressed)”，因此属类上且俗语上称为“应激试验”。 用于功能评价心肌的药理学应激物经由冠状动脉血管舒张(coronary vasodilation)而起作用-通过使正常血管比患病血管更大程度地扩张，这些 应激物建立分流(shunt)或“心肌窃流(myocardial steal)”，导致患有冠状动脉 疾病的患者的健康动脉与患病动脉中差别化的血流增加，使需要氧气供给 的心肌区域有差别的成像最优化。

腺苷和双嘧达莫是冠状动脉血管舒张剂，它们各自作为应激试验的药 理学应激物批准用于个体使用。腺苷通过刺激动脉壁上的腺苷嘌呤能P1 受体而直接作用。认为双嘧达莫通过在细胞水平上阻断腺苷的重吸收而非 直接作用，导致血中的内源性腺苷浓度增加。双嘧达莫产生与外源性腺苷 所产生的类似的接近最大的冠状动脉充血，但不是很快。

为了确保接近最大的冠状动脉血管舒张以及为了给采集心脏图像提 供充足的时间，腺苷以140μg/kg患者体重/分钟的剂量速率(dosage rate)输 注6分钟；双嘧达莫以140μg/kg患者体重/分钟输注4分钟。因此，腺苷 的总推荐剂量为0.84mg/kg，而4分钟输注中的双嘧达莫的总推荐剂量最 小为0.56mg/kg，平均为0.80mg/kg。如果血管舒张不够充分，则6分钟 输注中施用的双嘧达莫的总剂量可增至0.95mg/kg。

尽管输注仅有几分钟，但是刺激腺苷受体的化合物伴随有很多不适的 副作用。对于腺苷，报道最多的是发红(flushing)(44％)、胸痛或胸不适(40％)、 呼吸困难(28％)、头痛(18％)、咽喉或颈或颌不适(15％)和胃肠不适(13％)； 其他副作用不常见。

腺苷的副作用是剂量依赖性的。当在6分钟输注中腺苷剂量从60增 加至140μg/kg/分钟时，症状如热感觉、脸发红、呼吸困难和胸痛增加。胸 痛通常在90μg/kg/分钟的剂量时出现，并且在120μg/kg/分钟时变得频繁。 在70μg/kg/分钟或更少的剂量时，已经注意到腺苷不良反应非常少，且为 轻度。然而，当通过静脉内灌注以70μg/kg/分钟或更少、或甚至以90-120 μg/kg/分钟施用时，腺苷显示效力减少，故不推荐以这种减低的剂量用于 应激试验。

双嘧达莫的副作用特性类似，但其不良事件不常发生。然而，双嘧达 莫副作用持续更久，更难处理，因此更频繁需要施用作为解毒剂的静脉内 氨茶碱。

因为认为双嘧达莫通过增加内源性腺苷而作用，所以禁忌以完全静脉 内剂量使用腺苷和双嘧达莫两者。类似地，通常避免在腺苷药理学应激试 验前口服摄取双嘧达莫。

为了减少在最有效的激动剂剂量时的副作用，正开发对A2a受体亚型 有选择性的腺苷能剂(adenosinergic agent)。参见例如美国专利第6,531,457； 6,448,235；6,322,771；和5,877,180号。开发中的特异性化合物包括 regadenoson、binodenoson和apadenoson(BMS068645)。然而，尽管它们有 受体选择性，但已观察到这些化合物的副作用仅适度减少。此外，这些化 合物具有比腺苷更长的作用持续时间；所以副作用如发红、头痛和呼吸困 难持续更久。因此，尽管比腺苷更有特异性，但是这些腺苷能剂比腺苷本 身更有可能触发延长的副作用，并且更有可能需要施用药理学解毒剂，而 腺苷一旦停止施用其副作用快速消散。此外，这些选择性药物还没有一个 被批准用于临床使用。