[发明专利]人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法

说明书

技术领域

本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂以 调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷 酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。

背景技术

血管生成——源于在先存在的脉管系统的新的血管的生长——在 多种生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen，L.L.et al.，Int.Rev. Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一个由顺着血管排列的内 皮细胞与其周围环境之间的交流而介导的复杂过程。在血管生成的早 期，组织或肿瘤细胞产生并分泌促血管生成(pro-angiogenic)生长 因子，作为对环境刺激例如缺氧的响应。这些因子扩散至附近的内皮 细胞并刺激导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的 细胞外基质。被活化的内皮细胞开始移行并增殖进入朝向这些生长因 子源的外围组织中(Bussolino，F.，Trends Biochem.Sci.，22， 251-256，(1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化成管状结构，这是 形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，内皮周围支持细胞 (periendothelial cell)，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在下一个 血管成熟的步骤中被补充到新形成的血管中。

血管生成通过天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之间 的平衡来调控。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成 素(angiopoeitin)是众多潜在促血管生长因子中的一些代表。这些 配体结合到内皮细胞表面它们各自的受体酪氨酸激酶上并转导可促进 细胞移行和增殖的信号。尽管许多调节因子已被确定，但所述过程的 分子机制尚未被完全了解。

许多病症源于长期失调或调控不当的血管生成。在这类病症中， 失调的或调控不当的血管生成可导致特殊的疾病或使现有的病理情况 恶化。例如，眼部新血管形成已被视为失明最通常的起因和近20种眼 部疾病病理学的根源。在某些现有病症例如关节炎中，新形成的毛细 血管侵入关节并损坏软骨。在糖尿病中，形成于视网膜中的新毛细管 侵入玻璃体，从而造成出血和失明。实体瘤的生长和转移也与血管生 成相关(Folkman et al.，“Tumor Angiogenesis”，Chapter 10，206-32， The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn et al.，eds.，W.B. Saunders，(1995))。已知直径大于2mm的肿瘤必须得到它们自身血 液供给并通过促使新毛细血管生长来实现这种供给。在这些新的血管 嵌入该肿瘤后，它们为肿瘤生长提供必要的营养和生长因子，并为肿 瘤细胞进入循环系统以及转移到远离肿瘤的位置例如肝、肺或骨骼提 供途径(Weidner，New Eng.J.Med.，324，1，1-8(1991))。当作 为患肿瘤的动物的药物时，血管生成的天然抑制剂可防止小肿瘤生长 (O’Reilly et al.，Cell，79，315-28(1994))。在一些治疗方案中， 使用这类抑制剂甚至在停止治疗后仍可导致肿瘤的消退和休眠 (O’Reilly et al.，Cell，88，277-85(1997))。此外，对某些肿瘤 使用血管生成抑制剂还可增强它们对其它治疗方案的响应(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57，920-25(1994))。

虽然许多病症起因于长期失调或调控不当的血管生成，但一些病 症可以通过增强血管生成来治疗。组织的生长和修复是其间发生细胞 增生和血管生成的生物学活动。因此伤口愈合中一个重要的方面就是 通过血管生成使损伤组织的血管再生。

慢性难愈性创伤是老年群体中病情延长的主要原因。尤其是对于 具有严重难愈性皮肤溃疡的卧床患者或糖尿病患者而言。在许多这类 病例中，愈合的延迟是由于持续的压力或血管阻塞而导致的不当的血 液供给。由小动脉粥样硬化或静脉郁积引起的不良的毛细管循环使得 无法修复受损组织。这类组织常常受到不受人体先天防御系统阻碍而 增生的微生物的感染，而先天防御系统需要已被很好地血管化的组织 以有效地消除致病有机体。因此，大部分治疗干预集中于修复向缺血 组织的血液流通以使营养和免疫因子接近创伤部位。