[发明专利]取代的1，3-二苯基丙烷衍生物、它们的制备及用途

说明书

本发明涉及取代的1，3-二苯基丙烷衍生物、包含它们的药物组合物和它们的治疗用途，特别是在人类和动物健康领域。 

令人惊奇地，本发明人已证明本发明的化合物具有内在的PPAR激动剂性质。 

因此，本发明中所述的分子在治疗代谢综合征并发症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、心血管疾病、肥胖症、高血压、炎性疾病(哮喘等)、神经变性疾病(阿尔茨海默氏病等)、癌症等以及降低总体风险方面特别令人感兴趣。本发明的化合物优选用于治疗血脂异常。 

糖尿病、肥胖症和血脂异常(高血浆LDL-胆固醇和甘油三酯水平，低HDL-胆固醇水平等)是一些被清楚地鉴定的心血管风险因素，它们使人易于患心血管疾病(Mensah M，2004)。还要考虑生活方式风险因素，例如使用烟草、久坐的生活方式和不均衡的饮食。这些因素具有协同作用：几种这些因素同时存在显著增加心血管病的风险。因此，心血管疾病的总体风险值得探讨。2004年，工业化国家中血脂异常流行率达到人口的43.6％。糖尿病患者的迅速增加目前正使糖尿病成为心血管流行病学的更重要的因素：据估计，到2010年，7.6％的人口将成为糖尿病患者(Fox-Tucker J，2005)。 

根据国际动脉粥样硬化学会(International Atherosclerosis Society，2003)，心血管疾病是工业化国家主要的死亡原因并且正在发展中国家变得更加普遍。主要的心血管疾病是心脏病、脑缺血和外周动脉疾病。 

因此，这些数据证明应采取有力的措施以显著地减少心血管发病和发病率，并且揭示寻找有效的治疗方法并结合改变生活方式的必要性。考虑患心血管疾病的风险因素和它们的后果，这是全世界范围的紧急需要。 

因为本发明的化合物的PPAR激动剂性质，所以它们在与脂质和/或糖代谢异常相关的疾病(pathologies)如糖尿病、肥胖症、血脂异常或者炎症的治疗以及降低心血管总体风险方面令人感兴趣。 

已知PPARs(α、γ和δ)涉及这类疾病(Kota BP等人，2005)：因此， 配体和受体被上市以治疗这些疾病(Lefebvre P等人，2006)，而且各种选择性的或者非选择性的PPAR调节剂、激动剂或者拮抗剂目前正处于高度开发中。对胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、高血压和/或炎症具有有益效果的PPAR调节剂可被用于代谢综合征(或X综合征)的治疗(Liu Y和MillerA，2005)。 

PPAR家族包括三种亚型，称为α、γ和δ(也称为β)，各自由不同的基因编码。这些受体属于细胞核受体和转录因子超家族，它们在与某些脂肪酸和/或它们的脂质代谢产物接触时被激活。激活的PPAR与9-顺式维甲酸受体(RXR或者类视黄质X受体)形成异二聚体并与靶基因启动子的特定应答元件(PPRE或者过氧化物酶体增殖物应答元件)结合，由此提供转录控制。 

PPARα控制(肝脏和肌肉的)脂质代谢和葡萄糖的体内稳态，通过直接控制编码涉及脂质体内稳态的蛋白质的基因的转录来影响细胞内脂质和糖类的代谢，具有抗炎和抗增殖效力，并且通过刺激胆固醇流出来防止胆固醇在巨噬细胞中蓄积的致动脉粥样硬化效应(Lefebvre P，Chinetti G，Fruchart JC和Staels B，2006)。贝特类(非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、吉非贝齐)通过PPARα用于临床医学，通过降低甘油三酯和提高HDL(高密度脂蛋白)水平来治疗某些血脂异常。 

PPARγ是脂肪形成的关键调节剂。而且，它参与成熟脂肪细胞的脂质代谢、葡萄糖体内稳态、特别是胰岛素抵抗、炎症、巨噬细胞胆固醇蓄积和细胞增殖(Lehrke M和Lazar MA，2005)。因此，PPARγ在肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病的发病机理中起作用。噻唑烷二酮类(罗格列酮、曲格列酮等)是用于治疗II型糖尿病的PPARγ配体。 

现已有PPARδ配体(L-165041，GW501516目前正处在临床开发中)，但是目前没有PPARδ配体被用作药物。然而，这种受体是开发用于治疗血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症和胰岛素抵抗的可用药物的具有吸引力的目标：PPARδ实际上参与脂质和碳水化合物代谢的控制、能量平衡、神经变性、肥胖症、巨噬泡沫细胞的形成和炎症(Gross B等人，2005)。