[发明专利]用于对蛋白质聚集进行预测以及设计聚集抑制剂的方法

说明书

本发明涉及用于对蛋白质聚集进行预测以及设计聚集抑制剂的方法。其特别地但并非排他地涉及辅助进行用于稳定蛋白质以对抗聚集的化合物的设计的方法，从而潜在地增加蛋白质的保质期、降低蛋白质的免疫原性以及增加离体转译系统中的产出。 

背景技术

细胞中或细胞内空间中错误折叠蛋白质的沉积被发现与医学上许多严重的紊乱有关，其中的这些疾病诸如老年痴呆症、帕金森病和2型糖尿病。全世界用于治疗那些医学情况的健康服务系统的花费是巨大的，对那些受感染的人们以及对他们的家庭的影响也是巨大的。 

病例的数量很可能随预期寿命的增长而平稳增加。为解决这一增长中的问题，基于在早期对蛋白质形成聚集的能力进行干扰而开发着新的疗法。 

细胞中蛋白质的通常的生命周期开始于在核糖体的多肽的合成并继续从初始地、无折叠的状态经由可能包含一个或几个折叠中间体的折叠路径到达蛋白质生物活性的自然态。对于大多数蛋白质，此自然态对应于紧密的折叠构象，虽然是存在一些例外的，其中之一是天然无折叠的α-突触核蛋白(Uversky VN(2002)Natively unfolded proteins：Apoint wherebiology waits for physics，Protein Sci.11：739-756)。生命周期结束于变性和降解。 

细胞对协助进行蛋白质折叠过程的复杂的质量控制机制进行处理。这些机制中的第一个首先是核糖体本身。第二，蛋白质在作为催化剂或助催化剂的热休克蛋白和伴娘蛋白的支持下以正确的方式对蛋白质进行折叠，或者对错误折叠的蛋白质重新进行折叠(Evans MS，Vlarke TF IV，ClarkPL(2005)Conformations of Co-Translational Folding Intermediates，Prot，Pept.Let.12(2)：189-195)。 

在重新折叠失败的情况下，由泛素-蛋白酶体系统对错误折叠的蛋白 质进行处理。第一步，把泛素连接到故障结构。这些标签对多肽链进行标记以用于降解，此任务由蛋白酶体来完成。可以在Dobson CM(2003)Protein folding and misfolding，Nature 426：884-890以及Vendruscolo M，Zurdo J，Macphee CE，Dobson CM(2003)Protein folding and misfolding：a paradigm of self-assembly and regulation in complex biological systems，Phil.Trans.R.Soc.Lond.A 361：1205-1222)中找到对折叠过程和错误折叠过程的更详细的描述。 

然而，细胞的质量控制会由于各种原因而失败，导致错误折叠的蛋白质的积聚。这些蛋白质随后能够聚集而形成被称为淀粉样纤维、核心区域包括连续的β-片层组合的密集结构(Dobson CM(2005)Prying into prions，Nature 435：747-749)。 

在活的组织中，蛋白质沉积(常常是以淀粉样聚集的形式)时常与各种疾病相关联，其中的许多疾病是与年龄有关的。例如，这些疾病包括诸如帕金森病、老年痴呆症和海绵状脑病的神经退化性疾病，以及系统性的(如免疫球蛋白轻链或淀粉样转甲状腺素蛋白)和周围组织的紊乱(如2型糖尿病)。在人类中，超过30个不同的错误折叠被获知是与蛋白质沉积相关联的。 

特别是在预期寿命继续稳步增长的发达的世界中，感染那些疾病的人数的持续增长对社会引起了空前的且日益严重的问题。