[发明专利](S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物(其具有良好的耐光 性和高溶解度)，以及包含(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物的药物组合 物。

发明背景

氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基 -1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸酯的通用名)是用于治疗心血管疾病例如心绞痛、 高血压和充血性心脏停搏的长期钙通道阻滞剂。

如下文所示，氨氯地平以在4-位具有手性碳的两种对映异构体形式存在。

     (R)-(+)-氨氯地平                      (S)-(-)-氨氯地平

(R)-(+)-氨氯地平和(S)-(-)-氨氯地平具有彼此不同的药理学功能。例如， 尽管(R)-(+)-氨氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，但它是平滑肌细胞迁移的有效 抑制剂，其具有预防动脉硬化(arterosclerosis)和再狭窄的用途。(S)-(-)-氨氯地 平具有优于(R)-(+)-氨氯地平的降血压活性(参见PCT公布WO 1995/05822)： 它的活性比(R/S)-氨氯地平的高2倍(参见J.Med.Chem.1986，29，1696-1702)。

游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性。因此，它优选以药学可接受的酸 加成盐的形式给药。在这点上，已开发了(S)-(-)-氨氯地平的不同的酸加成盐。

PCT公布WO 2006/043148公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二倍半水合 物(hemipentahydrate)和(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物，但没有提及其特定 的药理学性质、物理性质或化学性质。

韩国专利申请公布2005-37498公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物 具有改善的水溶性和高生物活性。然而，当暴露于日光时，该盐具有差的耐 光性。韩国专利515294公开了对降血压具有良好效应的(S)-(-)-氨氯地平烟酸 盐二水合物。然而，当暴露于日光时，该盐具有差的耐光性。

韩国专利申请2005-61317公开了(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐，其具有优于 (S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐的耐光性。然而，该盐具有弱水溶性(在蒸馏水中 它的溶解度为约1mg/ml)，其不适于制药用途。

因此，需要开发具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平的新的盐。

发明概述

本发明的首要目的是提供具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平 的新的酸加成盐。

根据本发明的一方面，提供了式(I)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐：

其中，樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(±)-10-樟脑磺酸。

本发明还提供式(II)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐水合物：

其中，樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(±)-10-樟脑磺酸；且n为1-2。

本发明还提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包含 作为活性成分的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物。

附图简述

从结合下述附图的下述描述，本发明的上述和其他目的及特征会变得显 而易见，下述附图分别显示：

图1：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线 衍射扫描；

图2：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸酸盐无水物的X射 线衍射扫描；

图3：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线衍射 扫描；和

图4：显示当暴露于日光时(S)-氨氯地平盐的时间依赖性降解的曲线。

发明详述

如反应路线1中所示，可通过(a)拆分氨氯地平外消旋物为(S)-(-)-氨氯地 平游离碱和(b)在溶剂中将(S)-(-)-氨氯地平游离碱与樟脑磺酸反应来制备本发 明的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐。

反应路线1