[发明专利]晶体盐酸度洛西汀

说明书

技术领域

本发明涉及晶体盐酸度洛西汀(Crystalline Duloxetine Hydrochloride)、包 含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀是一种有效的血清素(serotonin)与降肾上腺素 (norepinephrine)的双重再摄取抑制剂(dual reuptake inhibitor)，其在结合血 清素和降肾上腺素的转运位(transport site)中具有相当的亲合性(affinities)。 因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗需要该功用的多种疾病。例如，盐酸度洛西 汀被用作抗抑郁药(antidepressant drug)Cymbalta^TM的有效成分；其还可用于 缓解糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和压力性尿失禁(stress urinary incontinence)引起的疼痛。

盐酸度洛西汀的制备已在其它的专利文件中被披露过，例如在美国专利 US5023269中；度洛西汀自由基(free base)的晶形(Crystalline form)及其制 备在国际申请公布文件WO2005/108386中披露过；盐酸度洛西汀盐的无定形 (amorphous form)及其制备在国际申请公布文件WO2005/019199中披露过。

目前没有通用的制备晶形无定形药物的方法，也就是说，不经过实验不可 能知道给定化合物的晶形是否存在。即使发现药物可以结晶，但在确定可以分 离该晶形的可重复和计量的方法之前，通常需要进行大量的试验。在这方面， 几个独立的可变参数，例如溶剂类型，溶剂浓度和温度，都必须正确地确定， 以便阐明合适的方法。实际上，迄今为止，还没有任何资料对晶体盐酸度洛西 汀的分离或生产进行披露。

发明内容

因此，为了克服现有技术的不足，本发明的目标是提供盐酸度洛西汀的晶 形(crystalline forms of duloxetine hydrochloride)及其生产方法。

根据本发明的第一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀。

根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°(degrees two-theta)表示的X-射线衍射图(X-ray diffraction pattern)具有约在11.99±0.2、 14.78±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2和24.12±0.2处的峰值。误 差(degree of error)优选为±0.1。

根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°表示的X- 射线衍射图具有约在11.02±0.2、11.99±0.2、13.94±0.2、14.78±0.2、16.19± 0.2、16.87±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、19.77±0.2、20.84±0.2、21.44±0.2、 22.16±0.2、23.12±0.2、24.12±0.2、26.34±0.2、26.76±0.2、27.0±0.2、27.45 ±0.2、29.24±0.2、29.58±0.2、29.92±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、32.82±0.2 和34.17±0.2处的峰值。误差优选为±0.1。

本发明还提供具有与说明书附图1本质上相同的X-射线衍射图的晶体盐 酸度洛西汀。

优选地，该晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，更优选至少98％。

根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，该方法包括：

(a)将度洛西汀溶解于第一有机溶剂内以形成第一溶液；

(b)将上述步骤中获得的第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形 成第二溶液；

(c)使盐酸度洛西汀得以从第二溶液中结晶出来；然后

(d)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。

优选地，该第一有机溶液为芳香烃(aromatic hydrocarbon)，更优选地为 甲苯(toluene)。

在优选实施方案中，第二有机溶剂为醇(alcohol)，更优选为含直链或支 链的C₁至C₆醇，更进一步优选使用乙醇(ethanol)。