[发明专利]新颖的1-4-二氮杂-双环[3.2.2.]壬基嘧啶基衍生物和它们的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的1-4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它们在药物组合物生产中的应用。发现本发明化合物是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。

由于它们的药理学作用，本发明的化合物可用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病和障碍、涉及炎症的疾病和障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所引起的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过胆碱能受体的两种类型，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)发挥生物学效应。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，并且大量针对记忆相关障碍治疗的药剂开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。

但是，最近已经出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默尔型老年性痴呆、血管性痴呆和由于酒精中毒直接相关的器质性脑损伤引起的认知损害。实际上，若干CNS障碍可归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。

WO 2005/074940描述了可用作烟碱和/或单胺受体的调节剂的二氮杂双环壬基苯基、嘧啶基、哒嗪基和噻二唑基衍生物。但是，没有公开本发明的二氮杂双环壬基嘧啶基衍生物。

发明内容

本发明致力于提供新颖的烟碱和/或单胺受体的调节剂，所述调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。

由于它们的药理学特性，本发明的化合物可用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病和障碍、涉及炎症的疾病和障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所引起的戒断症状。

本发明化合物还可用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未被标记的形式使用。

在其第一个方面，本发明提供了式I的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

或其药学上可接受的盐；其中

X代表单(共价)键(即X是不存在的)或0；并且

Ar代表单环或双环的碳环或杂环基，所述单环或双环的碳环或杂环基可任选地被烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-羰基-氧基、氨甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和/或苄基取代一次或两次。

在其第二个方面，本发明提供了含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物、或其药学上可接受的加成盐、或其前药以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐在药物组合物/药物生产中的用途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或缓解包括人在内的哺乳动物的疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症能对胆碱能受体和/或单胺受体的调控有应答。

在最后一个方面，本发明提供了治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症能对胆碱能受体和/或单胺受体的调控有应答，所述方法包含给予有此需要的活的动物体治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的步骤。

对本领域技术人员而言，根据下面的详述和实施例本发明的其它目的是显而易见的。

发明详述

1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

在第一方面，提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以通式I表示

或其药学上可接受的盐；其中

X代表单(共价)键(即X不存在)或0；并且