[发明专利]增强治疗的酵母葡聚糖

说明书

本申请是2006年1月17日提交的美国申请号No.11/334,763的 部分继续申请，其内容在此引入作为参考。

贯穿本申请，引用了各种参考文献。这些出版物的公开内容在此 以其整体引入本申请中作为参考，来更全面地描述本发明所属领域的 现有技术状况。

发明背景

葡聚糖是在植物、细菌和真菌的细胞壁中发现的葡萄糖聚合物的 异质群。分支葡聚糖的基本结构由β-1，3-连接葡萄糖的线性主链和β -1，3-葡聚糖的β-1，6-连接侧支组成。β-1，3-葡聚糖是负责酵母聚糖 大部分生物学活性的成分，是来源于面包酵母(酿酒酵母)的细胞壁的 常用白细胞刺激剂。

在小鼠中测试β-葡聚糖用于肿瘤治疗已有近40年了^1，2。在日本 临床使用几种形式的源自蘑菇的β-葡聚糖来治疗癌症，包括PSK(来 自云芝(Coriolus versicolor))、香菇多糖和裂裥菌素。日本的随机 试验中，PSK在胃切除术^3，4，结直肠手术^5，6和食管切除术⁷后的一些 癌症试验中摘除原发性肿瘤后适度提高了存活率。在乳癌^8，9和白血病 ¹⁰中的结果较少鼓舞人心。裂裥菌素也适度提高了可行手术的胃癌¹¹， 不宜动手术的胃癌^12，13和宫颈癌¹⁴患者的存活率。虽然β-葡聚糖未被 西方肿瘤学家广泛使用，但含有β-葡聚糖的植物药物，如Reishi和 maitake¹⁵被美国癌症患者广泛用作替换/补充癌症治疗。

在欧洲和美国，尤其是来自面包酵母β-葡聚糖长期以来被用作动 物饲料添加剂，人的膳食增补剂¹⁷，用在伤口的治疗中¹⁸，和用作护肤 霜剂中的活性成分。β-葡聚糖中的基本结构单元是β(1→3)连接的葡 糖基单元。根据来源和分离方法，β-葡聚糖具有各种支化程度和侧链 的连接。侧链的频数和铰链结构决定它的免疫调节效果。真菌和酵母 来源的β-葡聚糖通常不溶于水，但是可以通过酸水解或通过将带电荷 的基团如-磷酸盐、-硫酸盐、-胺、-羧甲基等等引入分子中的衍生作 用来制得可溶性的β-葡聚糖^19，20。

以前探索β-葡聚糖治疗作用的研究没有将治疗性单克隆抗体 (MoAb)的共同给药引入作为实验方案的一部分。当给予β-葡聚糖而没 有与MoAb共同给药时，其肿瘤细胞毒性作用需要天然产生抗肿瘤抗体 的存在，该抗体在患者乃至实验小鼠中是非常可变的。因此，确定β- 葡聚糖和治疗性单克隆抗体共同给药的治疗效果是所关心的。也不清 楚口服给予β-葡聚糖是否能够获得治疗效果。

发明概述

本发明提供了一种组合物，包含有效量的能够增强受试者或宿主 免疫反应的酵母β-葡聚糖。在一个实施方案中，增强的免疫反应是抗 肿瘤免疫反应，其可以通过一般本领域已知的各种技术或程序而诱导 或启动。例如，抗肿瘤免疫反应可以通过抗肿瘤抗体、癌症疫苗或意 欲诱导抗癌免疫反应的其他组合物来诱导。

在一个实施方案中，本发明提供了能够增强抗肿瘤抗体和/或其衍 生物效力的酵母β-葡聚糖组合物。在另一个实施方案中，本发明提供 了能够增强癌症疫苗效力，或意欲诱导抗癌免疫反应的其他组合物的 效力的酵母β-葡聚糖组合物。

本文使用的抗体是指具有特异性癌细胞结合亲和力的免疫球蛋白 分子(例如单克隆抗体)的任何部分，通过这种亲和力它们能够发挥抗 肿瘤活性。实例是抗体的抗原结合片段或衍生物。此外，本发明中使 用的抗体可以是单个单克隆抗体或抗体的组合。该抗体可以针对一个 抗原或多个抗原的至少一个表位或多个表位。因此，本发明包括至少 一个抗体。

抗体所识别的癌症包括但不限于神经母细胞瘤、黑素瘤、非霍奇 金淋巴瘤、埃巴相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、小细 胞肺癌、脑肿瘤、白血病、表皮样癌、前列腺癌、肾细胞癌、移行细 胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌，及其他胃肠道 癌。