[发明专利]具有α1a肾上腺素能受体选择性别构拮抗剂特性的肽及其用途

说明书

本发明涉及肽及其治疗和药理学用途，所述肽具有α_1a肾上腺素能受体 选择性别构拮抗剂的活性。

常规的肾上腺素能受体(肾上腺素受体或AR)分为9种在药理学上 进行了表征的受体亚型：3种α₁肾上腺素受体：α_1a、α_1b、α_1d；3种α₂肾 上腺素受体：α_2a、α_2b、α_2c以及3种β肾上腺素受体：β₁、β₂、β₃。这9种 受体均可被儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素激活，通过与G蛋白偶联 的信号转导来产生不同的生理效应。

α1受体尤其表达在交感神经系统的突触后位置，其活化导致受其控制 的平滑肌发生收缩。这些受体在正常或病理状态的心血管及泌尿生殖系统 中发挥重要作用(综述参见：Piascik等，Pharmacol.Ther.，1996，72，215-241； Michelotti等，Pharmacology & Therapeutics，2000，88，281-309)。另外， 已经证明，男性和女性中所有泌尿生殖器官的肌肉张力均主要由α_1a亚型的 激活来控制，而在静脉和动脉中则由α_1b和α_1d亚型的激活来特别地控制 (Barrow J.C.等，J.Med.Chem.，2000，43，2703-2718)。

因此，阻断α_1a受体使得有可能获得泌尿生殖道平滑肌的松弛，这可用 于治疗排尿功能障碍和勃起障碍(Moreland等，The Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，2004，308，797-804；Guiliano 等，Progrès en Urologie[Progress in Urology]，1997，7，24-33)。可治疗的 主要疾病包括：

-女性或男性中的功能性尿路梗阻。前列腺腺瘤或良性前列腺增生 (benign prostate hyperplasia，BPH)对应于从40岁开始提高的前列腺尺 寸的正常变化。这种发生频率随年龄增长而提高(70岁以上男性为80％) 的前列腺肥大可伴随导致排尿问题的不同程度的尿道显著梗阻。

已经设想用多种方法治疗该疾病；每种方法分别涉及阻断酶(5-α-还 原酶)或阻断转运蛋白(NET)的功能，或者阻断对血清素、大麻素、谷 氨酸、钙或肾上腺素敏感的受体的功能。然而，已通过阻断α1肾上腺素能 受体获得了最佳效果。这是因为阻断这些受体使得平滑肌松弛并使尿流正 常；

-失禁：失禁可能是由于膀胱压力高于尿道保持强度所导致。阻断α_1a肾上腺素受体可使得膀胱压力降低成为可能；

-勃起障碍：某些勃起问题可以通过抑制α_1a肾上腺素受体的活性从而 促进海绵体的充血(irrigation)来治疗。

另外，已经提出，阻断α_1a肾上腺素受体将对前列腺肿瘤具有预防和治 疗效果(欧洲专利EP 0 799 618和EP 0 799 619，Thebault等，The J.Clin. Invest.，2003，111，1691-1701)。

现有两类分子可用于降低泌尿生殖器官中α_1a肾上腺素受体的活性：

-α₁肾上腺素能受体拮抗剂