[发明专利]用于治疗人类和非-人类灵长类中哮喘的方法和组合物

说明书

发明背景

技术领域

[0001]本发明主要涉及用于治疗肺部病症的方法和化合物，并且更具体地涉及治疗哮喘的hIL-4突变蛋白的使用。

背景技术

[0002]白细胞介素-4(Interleukin-4(IL-4))和白细胞介素-13(Interleukin-13(IL-13))是在几种靶细胞上具有广谱生物学效应的多效细胞因子，其在遗传性过敏和哮喘的发病机理中很重要。IL-4越来越多地被认为是启动“Th2型”炎症反应，形成遗传性过敏和哮喘发展所必须的潜在环境的关键细胞因子。IL-4的效应包括T细胞和B细胞的激活、增殖和分化。在B-淋巴细胞增殖过程中，IL-4通过调节从IgG到IgE的类别转换因而促进过敏反应的发展而作为分化因子起作用。而IL-13现在被认为更可能是下游效应细胞因子。IL-13在包括气道高应答性(airways hyperresponsiveness(AHR))和杯状细胞增生——两者是哮喘的两个主要特征的诱导的效应中起主要作用。然而，在这两种细胞因子的效应中有相当多的冗余。

[0003]与这两种细胞因子的结合和信号有关的效应中的冗余可以通过它们共享共同的受体来解释。IL-4受体α链(IL-4Rα)具有两个能与其结合并传出信号的结合伙伴(binding partner)。IL-4Rα多肽与细胞因子共同受体γ链(γc)结合形成1型IL-4R异二聚体。IL-4Rα多肽也可以与IL-13受体α1链结合形成异二聚体，以产生2型IL-4R(aka IL-13R)。IL-4激活1型和2型受体，而IL-13只激活2型受体异二聚体。两种受体，在被激活时，通过信号转导及转录激活因子6(signal transducer and activator of transcription6(STAT6))的转录因子传出信号。虽然IL-4可以唯一地启动T-辅助细胞(Th2)通路，因为只有1型受体定位于T-淋巴细胞，所以IL-13可能更多并且更有效。因此在由这两种细胞因子的产生所调节和控制的疾病状态中，抑制这两种细胞因子是重要的。

[0004]最近，在人IL-4(hIL-4)突变蛋白中已经观测到某些拮抗和部分拮抗的性质，其中天然存在于野生型的位置120、121、122、123、124、125、126、127或128的一个或多个上的氨基酸(一种或多种)已经被一种或多种天然的氨基酸置换。因此，这些hIL-4突变蛋白被描述为有价值的治疗剂，在治疗超射(overshooting)或不当调节的免疫反应以及自身免疫病中用作药剂。

发明概述

[0005]本发明基于，部分地，基于这样的发现——突变IL-4蛋白在治疗患有哮喘的个体中是有用的。本发明部分地基于这样的发现，具有R121D和Y124D取代的突变IL-4蛋白能够以药物组合物被施用以拮抗野生型hIL-4和野生型hIL-13与受体的结合。

[0006]因此，在一个实施方式中，本发明提供通过施用突变IL-4蛋白治疗哮喘的方法。在一个实施方式中，用于治疗哮喘的方法包括向需要其的个体施用含有治疗有效量的IL-4突变蛋白的药物组合物，该IL-4突变蛋白包含具有按照野生型hIL-4编号的R121D和Y124D取代的野生型hIL-4的氨基酸序列。在一个方面，在施用之前组合物被气溶胶化，并且，因而可以通过吸入法被施用，每天施用一次或两次。每剂量突变IL-4蛋白的典型的量为大于或等于0.5mg喷雾器中的标称剂量。个体可以是哺乳动物，如人类。

[0007]含有本发明的突变IL-4蛋白的药物组合物典型地包含药学上可接受的载体，如盐水。在其它实施方式中，突变IL-4蛋白与非-蛋白聚合物共轭。在本发明中有用的非-蛋白聚合物包括，但不限于，亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，以及疏水聚合物，如聚乙二醇。