[发明专利]法呢基二苯并二氮杂酮的晶体形式

说明书

技术领域

〔0001〕本发明涉及法呢基二苯并二氮杂酮的晶体形式(crystalline form)。本发明也涉及所述晶体形式的制备方法、包含所述晶体形式的药物组合物以及在药物中应用该晶体形式的方法，所述药物用于施用于需要此类药物的哺乳动物。

背景技术

〔0002〕新型法呢基二苯并二氮杂酮(在本文中称为如下的化合物1)分离自放线菌小单孢菌(actinomycetes，Micromonospora sp.)的新菌株，如在2004年1月21日提交的美国申请序列号10/762,107中所公开，该申请在2004年8月以WO 2004/065591公开，该申请通过参考以其全部引入本文。该结构也公开在Charan等，(2004)，J.Nat.Prod.，vol 67，1431-1433(以diazepinomicin)，以及公开在Igarashi等，(2005)，J.Antibiot.，350-352中。发现该化合物具有包括抗脂加氧酶活性、抗细菌活性以及抗癌活性在内的有效活性。此外，美国申请序列号(于2004年9月27日提交)和11/130,295(于2005年5月16日提交)公开了法呢基二苯并二氮杂酮在动物模型中的体内抗癌效力。这些申请无一公开化合物1的晶体形式或其制备方法。

〔0003〕为制备用于施用于哺乳动物的含有化合物1的药物组合物，按照保健注册权威机构的保健注册要求(例如，FDA的良好操作规范(Good Manufacturing Practices，GMP))，化合物应当用以尽可能纯的形式使用，并且具有恒定的物理性质，包括纯度、溶解度和稳定性。药物单独地或者在赋形剂存在时的固态性质能对包括其稳定性、溶解度和生物利用度在内的药物性能具有非常显著的影响。

〔0004〕相比非晶形，晶体形式通常具有较低的杂质浓度以及更稳定且一致的产品质量，例如，更稳定的物理特征如颜色、溶解率和易处理性，以及更长期的稳定性。因此，在药物、药物组合物或药剂的制造中，无论任何可能的情况下，重要的是提供基本晶体形式的活性化合物。因为是更可靠的，因此就物理性质如熔点值而言，晶体形式确保批次之间的质量控制结果的再现性。

〔0005〕多晶的已知实例的药物利托那韦，其为一种销售用于治疗HIV/AIDS的蛋白酶抑制剂，来自Abbott Laboratories，商品名为利托那韦(Norvir)。该产品于1996年以其唯一已知的固体形式首次面世。晶体形式后来被发现，其证明相比其最初的形式是热力学更稳定的，且溶解度减小50％，并且发现其是在贮存期间形成的。该形态不满足常规的溶解规范，并且该药物从市场撤出。具有第二种晶体形式的软凝胶制剂再次面世，但是对公众不是没有效果，对于HIV/AIDS患者而言失去了治疗选择。

〔0006〕使用玻璃化转变(T_g)在50℃以下的非晶形的药物可能是开发固体口服剂量的关注所在(例如参见，Bechard and Down(1992)，Pharmaceutical Research，vol 9，no 4，521-528)。理想地，所使用的形态不应当具有低于100℃的T_g。这些被认为是行业标准，因为具有低T_g的非晶形易于转变成热力学更稳定的形式，这例如可发生在生产和配制步骤(例如，加热、压缩等)过程中、贮存过程中，或者一旦施用后发生在胃肠道内。

发明内容

〔0007〕本发明提供化合物1的晶体形式、其生产方法以及其作为药物的应用。在一个实施方式中，化合物1具有下面的结构式：

化合物1