[发明专利]含有由聚合物和在水中溶解较差的活性成分组成的混合物的药物组合物

说明书

本发明涉及含有由聚合物和在水中溶解较差的活性成分组成的混 合物的多种药物组合物。

现有技术

EP 0 058 765 B1描述了胃液溶解的、可溶胀的包衣物料和其在 包衣药物剂型的方法中的应用。尤其涉及到部分或完全地由烷基上带 有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯组成的水溶性(甲基) 丙烯酸酯共聚物。

US 6,391,338描述了基本上不溶于水的活性成分，例如布洛芬、 伊曲康唑(Itraconazol)和硝苯地平通过闪流(Flash Flow)或挤出 活性成分和E类型的聚合物而改善溶解度或提高生物利用 性。在加工过程中，所述活性成分可以转为能量较高的状态(固体分 散)，接下来以纳米颗粒形式以溶解状态释放出来。

US 6,319,520描述了用于控制活性成分释放的药物组合物，由至 少一种活性成分和一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯类的不依赖pH的 聚合物的可热成型混合物组成。所述药物组合物的制备可以通过注塑、 共注塑、挤出或共挤出进行。优选的(甲基)丙烯酸酯共聚物是  RL和RS，它们任选还可以与E或L100、L100-55和/或S100一起使用。在实施例中，特别地，活性成 分苯氟雷司-盐酸化物、Rilmetidin-二氢、芬司匹利-盐酸化物与  RL、RS及其混合物通过挤出或注塑来加工。

WO 01/39751 A1描述了一种通过注塑制备成型体的方法。该方法 步骤包括

a)熔化(甲基)丙烯酸酯共聚物，该共聚物由30至80重量％自由 基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和70至20重量％在 烷基上带有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体所组成，其中所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物存在于含有1至70重量％比例为1∶1至1∶20的软化 剂和干燥调节剂的混合物中，其中含有至少1重量％软化剂，以及含 有0.05至5重量％分离剂，在该混合物中额外还可以含有其它常见的 添加剂或助剂，和任选含有药物活性成分，并且该混合物在熔化前， 在120℃下的蒸气压为至少1.9巴的低沸点组分含量超过0.5重量％，

b)该混合物在热塑性状态在温度为至少120℃下进行脱气，从而 使在120℃下的蒸气压为至少1.9巴的低沸点组分含量下降到至多0.5 重量％，和

c)将所述熔化并脱气的混合物喷射到注塑工具的模空腔中，其 中，该模空腔具有低于(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化转变温度至少 10℃的温度，冷却该熔体混合物，并将所得到的成型体从该模中取出。

(甲基)丙烯酸酯共聚物，其优选可以是 E，可以与其它 聚合物一起存在，以调控混合物中的活性成分释放量。其它聚合物的份 额应该不大于20重量％，优选至多10重量％，尤其是0-5重量％。作 为用于混合物的其它聚合物，还提到 NE 30 D、 RS 和 RL。该方法可以用到任何活性成分上，尤其还提到雷尼替 丁。

WO 01/43935 A2描述了一种通过注塑制备成型体的方法，具有以 下方法步骤

A)熔化混合物，该混合物由以下组成

a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，该共聚物由40至100重量％自由基 聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和0至60重量％在烷基 上带有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体所组成，其含有

b)0.1至3重量％分离剂，和在该混合物中任选可以含有

c)0至50重量％干燥调节剂

d)0至30重量％软化剂

e)0至100重量％添加剂或助剂

f)0至100重量％药物活性成分

g)0至20重量％另一种聚合物或共聚物，其中成分b)至g)的加 入量基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)计，并且该混合物在熔化前，在120 ℃下的蒸气压为至少1.9巴的低沸点组分含量超过0.5重量％，

B)该混合物在热塑性状态在温度为至少120℃下进行脱气，从而 使在120℃下的蒸气压为至少1.9巴的低沸点组分含量下降到至多0.5 重量％，

C)将所述熔化并脱气的混合物喷射到注塑工具的模空腔中，其 中，该模空腔具有低于(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化转变温度至少 10℃的温度，冷却该熔体混合物，并将所得到的成型体从该模中取出。