[发明专利]一种高纯度氨甲环酸注射剂的获得及其质量标准

说明书

技术领域  本发明是通过控制注射用水的电导率以最终有效控制氨甲环酸注射制剂的质量，并在质量标准中将杂质种类及其量进行了有效控制，明显提高了制剂的稳定性，提升了氨甲环酸注射制剂的质量，属于化学制药领域。

背景技术

金属离子往往是药物自氧化反应的催化剂，其中以Cu²⁺、Fe³⁺、Pb²⁺、Mn²⁺、Pt²⁺、Au²⁺为最常见。比如对离子敏感的药物，噻嗪类药物(如盐酸异丙嗪)，具有儿茶酚胺结构的拟肾上腺素药物以及抗坏血酸、盐酸普鲁卡因、水杨酸钠、盐酸多巴胺等，在有微量金属离子存在下，可加速变色或分解，从而导致注射剂杂质的增加。可见离子数量愈少愈有利于药物制剂的稳定。所以，在实际注射液生产中，为了避免溶剂中金属离子对药物的催化作用，减缓氧化，通常在小容量注射液、冻干制剂中常被允许加入一定浓度的依地酸二钠或依地酸钙钠，但是，对于大容量注射液则由于给药体积较大，其他药用添加剂则不被允许。考虑依地酸二钠等毕竟是外来引入的物质，对人体属于异物，很可能导致外源性的感染或引发不良反应，因此，我们最好地控制注射剂产品质量的方法就是尽可能地减少离子敏感型药物制剂中金属离子的数目。

氨甲环酸亦属于这类离子敏感型药物，其注射制剂在生产中往往由于金属离子的存在，造成氨甲环酸顺式-对氨甲基环己烷甲酸及其它杂质增加，导致制剂的杂质在三年内增高至2.5％左右，从而影响最终产品的质量，给临床应用带来一定地安全性担忧。

那么，对于以氨甲环酸作为活性组分的注射剂型而言，如何尽可能地减少制剂中的金属离子，将配制氨甲环酸注射剂所用注射用水的电导率控制在何种限度才能有效提高氨甲环酸注射制剂的稳定性，减少杂质的总量，保证临床用药的安全有效呢？

发明概述

众所周知，降低电导率的实质是减少水中的离子浓度。考虑到注射剂型中，水源是引入金属离子的关键影响因素。因此，本发明重点考虑注射用水的电导率对氨甲环酸注射剂型的影响。

由水的离子积为10^-14可推算出理论上的高纯水的极限电导为0.0547μS.cm^-1，目前，我国制药行业对注射用水的电导率并未做一明确的要求。本发明可采用弱电离的方法、离子交换方法、蒸馏等方式控制注射用水的电导率，且可依据不同水质情况反复采用其中一种方法或多种方法相结合以实现对电导率的控制。现举例说明一种降低电导率的方法，但是并不限于所述的水预处理方法。

举例如下：本发明可以通过如下水预处理方法，采用两级反渗透纯化水系统，流程为原水箱--沙滤--碳滤--一级反渗透--中间水箱--二级反渗透--纯水箱，得到一级出水电导率为3.5μS.cm^-1左右，二级出水电导率为1.3μS.cm^-1左右，将二级水进行蒸馏，使最终所得注射用水其电导率控制在0.6μS.cm^-1(20℃)。

通过对由不同水质配制的氨甲环酸输液剂的对比研究发现，水中离子越多，即水的电导率越大的，其制剂中杂质增加就越多，而且是随着时间的延长，增加的越明显，结果见表1：不同电导率注射用水所配制氨甲环酸氯化钠输液剂的稳定性试验中杂质考察结果。

正是发现了输液制剂中，虽然采用同一批次原料，但由于对所用注射用水的电导率加以控制，结果使得制剂中杂质总量由原来的2.5％左右降至1.0％左右，有效控制了产品质量，本发明人又继续对氨甲环酸注射剂及冻干粉针剂(包括自制与市售样品)进行了相应的制备及质量研究。

本发明正是通过仔细的对比研究发现，氨甲环酸注射液的产品质量与其配液时所用的注射用水的电导率有着紧密地联系，只要将注射用水电导率控制在20℃时不超过1.0μS.cm^-1，那么该方法所能控制的氨甲环酸小容量注射剂或冻干粉针剂的杂质总量就可以得到有效控制。结果见表2。

本发明充分考虑到大容量注射剂由于制备工艺过程中需要经过高温灭菌，所以更容易导致杂质增加，因此，在配制大容量注射剂时，将注射用水电导率更严格地控制在20℃时不超过0.6μS.cm^-1。