[发明专利]一种多取代嘌呤核苷类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明提供一种中间体(5)的新合成方法。

技术背景

中间体(5)为多取代嘌呤核苷类化合物。

现有合成方法路线均较长，收率较低。

发明内容

本发明解决的问题是提供中间体(5)的新合成方法，中间体(5)结构式如下：

合成方法为如下述所示步骤：

本发明中化合物(1)与磺酰化试剂在惰性溶剂中反应生成化合物(3)，反应中可加入合适的碱作为缚酸剂促进反应的进行。其中，A，B，C可以为相同或者不同的任意羟基保护基团，优先选择相同或者不同的具有通式(II)或者通式(III)的羟基保护基团，更优选苄基、2，4-二氯苄基、苯甲酰基；磺酰化试剂是一般的磺酰化试剂，优先选择甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酸酐；本步反应所用溶剂包括在反应条件下不起变化的常用溶剂，最优选的是二氯甲烷，氯仿。用作缚酸剂的碱是常用的碱性化合物，优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾)，或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺和N-甲基哌啶)。本反应的反应温度一般在-120～80℃，优先选择-120～50℃。

本发明中化合物(2)与卤素氢化物在惰性溶剂中反应生成化合物(3)；R4优选C1-C4的烷基，最优选的是甲基；A，B，C可以为相同或者不同的任意羟基保护基团，优先选择相同或者不同的具有通式(II)或者通式(III)的羟基保护基团，更优选苄基、2，4-二氯苄基、苯甲酰基；卤素氢化物一般能用反应生成氯化氢或溴化氢的原料替代，优选乙酰溴与甲醇；最优选的反应溶剂是二氯甲烷；反应温度选-20～80℃，优先选择—4～35℃。

上述反应生成的(3)在惰性溶剂中与化合物(4)反应生成(5)，其中R1可以为卤素或甲氧基，优先选用的是甲氧基或氯、溴；R2，R3是氢或任意氨基保护基团；D是钠，钾，钙，锂，最优选的是钠。

本发明采用的合成路线路线简捷、成本低、得率高，适应工业化生产。

具体实施方式

实施例1

A：1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖

350ml的二氯甲烷，加入11ml的甲醇，冰水浴下加入19.6ml的乙酰溴，搅拌半小时，加入77g化合物1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖，反应6小时，反应完后加入25g碳酸氢钠中和，加入100ml食盐水，PH＝7，有机层用饱和食盐水洗三次，加入500克无水硫酸镁干燥一小时，抽滤，浓干得105g化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖，加入250ml无水四氢呋喃得橙色溶液待用。

B：2-氨基-6-氯-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯苄基)-β-D-阿拉伯糖基]-9H-嘌呤

30.6g化合物2-氨基-6-氯嘌呤加入800ml的无水四氢呋喃中，冰盐水浴，氩气保护下加入氢化钠5.5g，反应8小时，得白色混悬溶液。冰盐水浴下滴加化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖的无水四氢呋喃溶液250ml，反应20小时后，抽滤掉固体，减压蒸除溶剂，加入400ml乙酸乙酯，200ml水，萃取，用饱和食盐水洗三次，有机层用200克无水硫酸镁干燥，抽滤减压蒸除乙酸乙酯。用乙酸乙酯：石油醚＝1：2过硅胶拄，浓干收集的样品液，得白色固体。用400ml乙酸乙酯：石油醚＝1：2加热回流，降温静置，得重结晶的白色固体24g化合物2-氨基-6-氯-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯苄基)-β-D-阿拉伯糖基]嘌呤，收率23％-40％。

实施例2

A：1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖

350ml的二氯甲烷，冰水浴降温到4℃，加入50ml的溴化氢的乙酸溶液(50％)，搅拌半小时，加入77g固体化合物1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖，反应4小时，反应完后加入100ml饱和食盐水，萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗至中性和饱和食盐水洗三次，加入500克无水硫酸镁干燥1小时，浓干得102g化合物1-溴-2，3，5-三-氧-(2，4-二氯苄基)-D-阿拉伯糖，加入100ml无水N，N-二甲基甲酰胺配成溶液待用。

B：2-氨基-6-氯-9-[2’，3’，5’-三-氧-(2，4-二氯苄基)-β-D-阿拉伯糖基]-9H-嘌呤