[发明专利]左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途。

技术背景：

左旋奥硝唑磷酸二钠为左旋奥硝唑的前体药物，本发明人在中国专利(200610166893.2)描述其在体内在磷酯酶的作用下完全水解为左旋奥硝唑，起效比左旋奥硝唑快，且由于其亲酯性在体内分布的更广。

发明内容：

本发明的目的是提供一种左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。

本发明的另一目的是提供一种左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物及其用途。

左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的化学结构式。

左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备方法是：向装有左旋奥硝唑磷酸二钠的容器中，加入6～20倍量的95％-70％乙醇，搅拌升温至40℃～55℃，保温搅拌5～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30～45℃干燥至水分至20.77％左右，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。

本发明左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物中，左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物重量含量为0.01～99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物10～2000mg，优选100～1500mg，更优选200mg～1000mg。

本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物输液制剂及针剂的制备方法是将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物和注射用水混合，或者与静脉给药可接受的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂混合后，再与注射用水混合，通过以下几个步骤实现得到：

a.将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物加注射用水溶解，加或不加药物可

接受的载体混合。

b.调pH值；

c.过滤；

d.灌封；

e.灭菌。

所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化钾、硼砂，或者他们的组合物。所述的渗透压pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、乳酸、磷酸、磷酸盐或枸橼酸盐。

左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物冻干粉针的制备方法含有以下几步：

a.将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物加注射用水溶解，加或不加支架剂。

b.调pH值；

c.除热原

d.除菌；

e.灌装；

f.冻干

所述的支架剂选自药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶，甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。

所述的pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、乳酸、磷酸、磷酸盐或枸橼酸盐等。

本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物可用于敏感原生物和抗厌氧菌感染的治疗。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

具体实施方式：

实施例1：左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备

左旋奥硝唑磷酸二钠300克(制备方法参考中国专利)和90％的乙醇3500毫升投入到反应瓶中，搅拌升温至45℃，保温搅拌10分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于15℃放置8小时结晶，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤38℃干燥8h，左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物210g。(元素分析：理论值C 19.39％H 4.42％N 9.69％；实测值C 19.32％H 4.48％N 9.71％)

结晶水个数测定：

方法1：热重测定，结晶水的含量为20.79％，与含5分子结晶水的理论含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子结晶水。

方法2：水分测定：卡尔费休法，水分测定量20.81％与含5分子结晶水的理论含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子结晶水。