[发明专利]含有多沙唑嗪或其盐的控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含有活性药物多沙唑嗪或其药学上可接受的盐的控释制剂及其制备方法。

背景技术

多沙唑嗪(Doxazosin，化学名：[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1，4-苯并二噁烷-2-撑羰基)]哌嗪)，是长效的α₁受体拮抗剂，能够有效地控制高血压和良性前列腺增生(BPH)等疾病的症状。然而在使用普通片剂时，若直接采用治疗剂量则可能因血药浓度突然升高而使血压骤降从而引起昏厥、体位性低血压等不良反应，因此必须从小剂量开始逐步调定剂量。为此，辉瑞制药有限公司开发研制了多沙唑嗪GITS(Cardura XL，可多华)。研究表明，该控释剂型通过精确地控制释药速率，使血药浓度平稳化，不仅改善了病人耐受性，且简化了剂量调整过程，显示出较好的临床优越性。

多沙唑嗪GITS(Cardura XL，可多华)是目前唯一的α₁受体拮抗剂控释剂。它利用渗透泵原理，使药物按预定速率恒速释放、和缓吸收，T_max延迟、C_max降低，C_min不变，从而形成平滑恒定的血药浓度时间曲线。其优越的药物动力学特点不仅减少了不良反应的发生，且可以直接以治疗剂量4mg作为起始剂量，而无需从小剂量开始调整，使用更方便，起效更迅速。临床证明，多沙唑嗪GITS对高血压和BPH的疗效与普通片相同，耐受性增强。因此，多沙唑嗪GITS(可多华)可取代多沙唑嗪普通片，作为这两种疾病的一线治疗药物。

上市产品Cardura XL(可多华)采用聚氧乙烯(PEO)做为药物载体。但是以PEO为主要辅料的渗透泵控释片有固有的缺点：(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，因此药物释放的时滞较长，致使药物在服用后不能迅速起效；(2)聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐甲磺酸多沙唑嗪的渗透泵型给药制剂，能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，有效持续时间长，能达到更好的控释效果。

本发明的另一目的在于提供了一种多沙唑嗪或其盐的控释制剂的制备方法，多沙唑嗪的盐一般为药学上可接受的盐，优选为甲磺酸盐，即，甲磺酸多沙唑嗪，本发明的控释制剂的制备方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐的控释制剂，包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括活性药物和载体，该活性药物为占含药层重量1-60％的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为占含药层重量40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-80％的渗透压促进剂。

本发明所述的乙烯吡咯烷酮聚合物包括乙烯吡咯烷酮均聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物或二者的混和物。在本发明的优选实施例中，乙烯吡咯烷酮均聚物优选为乙烯吡咯烷酮均聚物，更优选聚维酮，乙烯吡咯烷酮共聚物优选为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例聚合的共聚维酮。

为了达到更好的治疗效果，本发明的控释制剂其组成优选为，含药层和助推层的重量含量比例为1∶0.5-1.5，更优选含量比例为1∶0.8-1.2，最优选为1∶1。

在优选实施例中，本发明提供一种含有活性药物多沙唑嗪或其盐的控释制剂，包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括活性药物和载体，该活性药物包括多沙唑嗪或其药学上可接受的盐，该载体为乙烯吡咯烷酮聚合物，活性药物与载体的重量比为1∶1-50；所述助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-80％的渗透压促进剂。