[发明专利]白介素－22在制备治疗肝病药物中的应用及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及白介素-22的医药用途和制备方法，具体地说涉及白介素-22在制备治疗肝病药物上的用途，还涉及重组人白介素-22的制备方法。

背景技术

白介素-22(英文名称为Interleukin 22，简写为：IL22)是二000年发现的一种细胞因子，由活化的T细胞及NK细胞分泌(Wolk K等，J Immunol 2002；168：5397～402)，通过异源受体复合物(IL22R1，IL10R2)而发挥生物学效应(XieMH等J Biol Chem 2000；275；31335～9)，IL10R2分布较为广泛，IL22R1表达高度受限，主要表达于胰腺、皮肤、肝脏、肺以及肾脏。静息或活化的免疫细胞均无IL-22 R1的表达(Wolk K等，Immunity 2004；21：241-54)。白介素-22的医药用途主要有：(1)在治疗高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖和/或糖尿病中的用途(专利申请号：200510023103.0)，(2)在治疗胰腺功能紊乱中的用途(美国专利号：7,226,591)目前没有发现白介素-22治疗肝病的文献。

酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病均属于遗传-环境-代谢应激相关性疾病。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病可以与病毒性肝炎合并存在，非酒精性脂肪性肝病除了与酒精性肝病一样可以导致肝病相关残疾和死亡外，还与2型糖尿病、代谢综合症及其相关心脑血管事件密切相关(Brunt E：Nonalcoholicsteatohepatitis.Semin Liver Dis 2004，24：3-20)。

酒精性肝病(alcoholic liver diseases简称ALD)是指由于长期过量饮酒而引起的肝脏损害等一系列病变，其病理学变化包括酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纤维化，酒精性肝硬化，几种病理变化可以单独发生又可同时存在。随着人们生活水平的不断上升，酒精性肝病的发病率呈现出明显上升的趋势，在我国已经成为仅次于病毒性肝病的第二大肝脏疾病。

目前还没有对ALD有效的治疗药物，当前在临床上应用的药物有糖皮质激素，PTX(己酮可可碱)以及抗TNF-α治疗，糖皮质激素被认为可以改善酒精性肝炎急性期的症状，提高短期生存率，但并不能对预后，肝脏并发症以及肝脏组织学形态的改善产生有利的影响(Bergheim I等，Dig Dis.2005；23(3-4)：275-84)。PTX因其抗炎作用，能够有效预防肝肾综合症的发生以及较好的安全性而被应用于酒精性肝炎肝硬化的治疗。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合症。西欧、美国、日本普通人群NAFLD患病率为10～24％，NASH(非酒精性脂肪性肝炎)患病率为2％～5％，肥胖患者中NAFLD患病率高达57.5％～74％。随着社会经济的发展，NAFLD患病率迅速增高，现已成为危害人类健康的三大肝病之一。

NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，与胰岛素抵抗及其相关的代谢综合症和遗传易感性密切相关。NAFLD不仅可以导致肝病相关残疾和死亡，而且与动脉粥样硬化性心脑血管事件的高发密切相关。对于NAFLD还没有有效的药物进行治疗。

目前制备IL22的方法主要有两种：(1)原核表达体系(Ronaldo Alves PintoNagem等，Crystal Structure of Recombinant Human Interleukin-22Structure，Vol.10，1051-1062，August，2002)，原核表达体系是利用pET系列载体，其诱导方式为化学诱导(IPTG诱导表达)，其缺点是成本高；(2)真核表达体系(Jing Li等，International Immunopharmacology 4(2004)693-708)，采用真核表达体系表达hIL22为可溶性，其缺点是表达量小，无法满足动物实验的需求；因此需要寻找表达量高、成本低的制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种白介素-22的用途。

本发明另一目的是提供重组人白介素-22的制备方法。

本发明提供了白介素-22在制备治疗肝病药物中的应用。

所述的白介素-22是指人白介素-22、重组人白介素-22、鼠白介素-22或重组鼠白介素-22等。

所述肝病是指酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、急性肝衰竭、肝纤维化、肝脏缺血再灌注损伤、肝脏移植后衰竭等肝病之一种。