[发明专利]化合物N－〔4－(丁醛－4－基)－苯甲酰基〕－L－谷氨酸二甲酯及应用其制备培美曲塞的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及新中间体化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯及其在合成培美曲塞中的应用。

背景技术

培美曲塞，结构如式I，化学名称为N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸，

其中*表示的碳的构型为L构型。

培美曲塞是多靶点作用于叶酸依赖途径的抗肿瘤药物，属细胞周期特异性抗代谢类药物，其主要的作用靶点是胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，通过对这些关键酶的抑制影响嘌呤和嘧啶的合成，进而抑制DNA合成。临床研究证明其单药对多种肿瘤有效，包括非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、宫颈癌以及胰腺癌。培美曲塞抗瘤谱广，对许多实体瘤疗效确切，且其副作用可预防或治疗。

Taylor等在US6066732中公开了一种路线1所示合成培美曲塞有用中间体II的方法：

路线1

D.P·谢尔在CN1271338中给出了关键中间体II的合成方法：

路线2

Taylor等在US6066732以及D.P·谢尔等在CN1038415C和CN1271338中给出培美曲塞(式I)的制备方法均是使用式II化合物4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酸经过活化得到式III活性酯，式III活性酯再与谷氨酸酯在非水溶剂中进行反应，得到式IV化合物N-〔4-(2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯，化合物IV经柱层析纯化、浓缩、水解得到式I培美曲塞酸，具体如路线3所示：

路线3

其中*表示的碳的构型为L构型。

在这些方法中，式IV化合物的制备需在无水条件下进行，产物需经柱层析纯化并使用二氯甲烷等有毒溶剂，得到式IV化合物后还需经碱水解反应才能得到产物式I培美曲塞，因此均存在操作周期长、工艺复杂、不适合工业化生产的缺陷。

林栋等在CN1827604中将谷氨酸侧链在合成前期引入反应过程中，提高各步中间体的溶解性能，有利于产品反应和提纯，部分解决了上述方法的缺陷，但反应过程仍较长，反应过程如下：

路线4

其中*表示的碳的构型为L构型。

苏为科等在CN1821219A和CN1821220A中公开了如下两种结构的中间体用于合成培美曲塞，

此路线反应条件较温和，收率较高，但工艺路线中仍存在由N-(对溴苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯与3-丁烯-1-醇的偶联反应不易进行，反应副产物多，以及溴代试剂尤其是溴素挥发性强，毒性大的缺陷，影响了工业化生产中使用。

因此上述路线中存在无水反应要求高、反应步骤长或工业化生产受限制的问题，需要研究开发更适合工业化生产的培美曲塞制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于合成培美曲塞的新中间体化合物以及应用该中间体制备培美曲塞的方法。

本发明人在对培美曲塞合成工艺进行进一步的研究后，发现应用化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯(VIII)作为关键中间体，经氯代后合成培美曲塞的路线，条件更加温和，中间体更容易提纯，产品纯度更高，可满足药用产品的质量要求。

应用新中间体化合物(VIII)合成培美曲塞I的方法如路线5所示：

路线5

其中*表示的碳的构型为L构型。

上述合成路线5中，中间体化合物VIII和VII均未见报道。

本发明所述新中间体化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯(VIII)的结构式如下所示：

本发明所述新中间体化合物(VIII)可应用化合物N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯(VII)为原料，与3-丁烯-1-醇在钯催化剂存在下进行反应制得。

本发明所述新中间体化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯(VIII)的核磁共振数据如下：