[发明专利]化合物N－〔4－(丁醛－4－基)－苯甲酰基〕－L－谷氨酸二甲酯及应用其制备培美曲塞的方法

权利要求书

1.化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯Ⅷ，其特征在于化学结构式如式Ⅷ所示：

2.如权利要求1所述化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯Ⅷ的制备方法，其特征在于：制备方法由以下步骤组成：

化合物Ⅴ与氯化亚砜反应得化合物Ⅵ；

化合物Ⅵ与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐在有机碱存在下进行酰化反应得化合物Ⅶ；

化合物Ⅶ与3-丁烯-1-醇在钯催化剂存在下进行反应得化合物Ⅷ；

以反应式表示如下：

其中*表示的碳的构型为L构型。

3.应用权利要求1所述化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯Ⅷ制备培美曲塞的方法，其特征在于：由以下步骤组成：

(a)将化合物N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯Ⅶ与3-丁烯-1-醇在钯催化剂存在下进行反应制得化合物Ⅷ；

(b)将化合物Ⅷ经氯代反应得到氯代醛化合物Ⅸ；

(c)将氯代醛化合物Ⅸ与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶反应得到化合物Ⅹ；

(d)将化合物Ⅹ经水解反应得到培美曲塞Ⅰ；

以反应式表示如下：

其中*表示的碳的构型为L构型。

4.如权利要求3所述制备培美曲塞的方法，步骤(a)中将化合物Ⅶ与3-丁烯-1-醇在钯催化剂存在下进行反应，其特征为催化剂为乙酸钯、氯化钯，反应溶剂为DMF，反应温度-10℃～100℃，反应时间1小时至20小时。

5.如权利要求4所述制备培美曲塞的方法，步骤(a)中反应温度为20～70℃，反应时间为3小时至10小时。

6.如权利要求3所述制备培美曲塞的方法，其特征为步骤(b)中氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，硫酰氯，溶剂为二氯甲烷。

7.如权利要求3所述制备培美曲塞的方法，其特征为步骤(b)中反应温度0℃～50℃，反应时间0.5小时至20小时，反应中氯化剂与化合物Ⅷ按摩尔比计为1～5∶1。

8.如权利要求7所述制备培美曲塞的方法，其特征为步骤(b)中反应温度为10～30℃，反应时间为2小时至10小时。

9.如权利要求3所述制备培美曲塞的方法，其特征为步骤(c)中，反应溶剂为水、乙腈、冰乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或其中的混合溶剂，反应温度30～60℃，反应时间2小时至6小时。

10.如权利要求9所述制备培美曲塞的方法，其特征为步骤(c)中，反应溶剂选自乙酸乙酯和水的混合溶剂。