[发明专利]左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的、不易吸潮的左旋肉碱药用可接受盐，特别是涉及一种左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途，属于医药中间体与食品添加剂的制备技术，适于制备人用或兽用的营养增补剂，包括补钙用营养增补剂组合物。

背景技术

左旋肉碱的功效已有很多报道，左旋肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱及其系列产品而使病症得到改善，有报道说左旋肉碱还可以提高生殖能力。

还已知左旋肉碱的药学可接受盐和其内盐一样具有同样的治疗或营养作用，即没有毒性或副作用。且这些药学可接受盐能改善内盐的稳定性及易吸潮性，以广泛用于实际中，包括现在市场上已经非常普遍的左旋肉碱酒石酸盐(US 4,602,039，Lonza)和左旋肉碱富马酸盐(US 5,703,376，Sigma-Tau)，以及较新一点的左旋肉碱粘酸盐(US 5,952,379，Sigma-Tau)。

但是左旋肉碱酒石酸盐仍有较大的吸潮性，相对湿度超过60％会潮解，且其中的阴离子部分酒石酸本身并无任何营养或治疗作用，而左旋肉碱富马酸盐很不易吸潮，比左旋肉碱酒石酸盐能经受更高的相对湿度，且富马酸本身也是生物体代谢中，柠檬酸循环中的底物，食用后，可以很快的参加到人体代谢中去，作为能量物质发挥作用。

镁、钙等微量金属元素是人体所必需的，因此作为营养品它们的需求很广泛。流行病学研究表明，日常饮食和饮用水中钙、镁离子的比率与心脏局部缺血的发病率成明显的相关性。Goodman和Gilman所著的《治疗学药理基础》(1990)中对于镁和钙的药理及生理活性及治疗应用作了详细的评论。此外，《当今药物诊断与治疗》(1999)中对于钙、镁离子功能紊乱也有论述。

将左旋肉碱与这些金属离子结合，形成具有良好水溶性，易于被人体吸收的盐，增强左旋肉碱的营养及治疗作用，这一领域已有一些成果，但主要集中在含镁的复盐，如左旋肉碱富马酸镁和烷酰基左旋肉碱富马酸镁(US6,051,608，Sigma-Tau)；左旋肉碱酒石酸镁和烷酰基左旋肉碱酒石酸镁(WO98/45250，Sigma-Tau)；左旋肉碱柠檬酸(US 5,071,874，Lonza)和烷酰基L-肉碱柠檬酸镁(WO 98/44918，Sigma-Tau)。对于与钙离子形成的复盐，迄今为止，只有左旋肉碱半乳糖二酸钙有专利报道，但半乳糖二酸国内没有大批量生产，价格较昂贵。而最为常用的左旋肉碱富马酸盐没有形成与钙的复盐的报道。

发明内容

本发明的目的就在于克服现有技术存在的上述不足，提供新的左旋肉碱药学可接受盐--左旋肉碱富马酸钙，及左旋肉碱富马酸钙的制备方法与用途。本发明给出的这种左旋肉碱富马酸钙具有适于口服、稳定、不易吸潮的特点，而且比相应的内盐具有更强及更多功能的营养及治疗作用。

本发明给出的技术解决方案是：这种左旋肉碱富马酸钙的结构式为：

其中R＝H或含有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基

m＝1或2；

n＝1或2；

而且当m＝1，且COOX＝COO^-时，n＝1，且COOY＝COO^-或n＝2，且COOY＝COOH；

当m＝2，且COOX＝COOH时，n＝2，且COOY＝COO^-

当m＝2，且COOX＝COO^-时，n＝1，且COOY＝COO^-特别优选的结构式包含

还包括