[发明专利]具有血管活性肠肽的生物学活性的用于治疗肺动脉和小动脉高压的化合物

说明书

本申请是申请日为2001年11月22日的中国专利申请01819628.4“具有血管活性肠肽的生物学活性的用于治疗肺动脉和小动脉高压的化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有很高的生物学和药理学活性的肽，它被用作治疗药物，用于治疗与高血压相关的疾病，特别是用于肺或体循环中包括动脉血管扩张和重塑的医学介入。可以在本发明中用于治疗所述疾病的肽包括至少一种特异性的高度保守的氨基酸残基序列，该序列似乎在肺和小动脉高血压相关的事件中发挥重要作用。可以证实具有上述特异性序列的已知的天然存在的肽“血管活性肠肽(VIP)”和“垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)”是有效的药物，这种药物能够成功地用于治疗原发性肺动脉高压(PPH)、继发性肺动脉高压(SPH)、和体循环的高血压。另外，本发明披露了可用于在所述方法中治疗PPH、SPH、和体循环高血压的药物组合物。

背景技术

肺动脉高压

原发性肺动脉高压(PPH)是一种致命性疾病，它能在诊断之后三年之内导致进展性右心衰。最近业已表征了与这种疾病相关的各种病理生理学变化，包括血管收缩、血管重塑(即肺阻力血管的中膜和内膜的增殖)，和原位血栓(例如，D’Alonzo，G.E.Barst，R.J.Ayres，S.M.等，原发性肺动脉高压患者的存活，来自国家预期登记的结果。115，343-349。1-9-1991；Palevsky，H.I.Schloo，B.L.Pietra，G.G.等，原发性肺动脉高压，血管结构，形态，和对血管扩张剂的反应。Circulation 80，1207-1221，1989；Rubin，L.J.原发性肺动脉高压。N.Engl.J.Med.336，111-117，9-1-1997；Wagenvoort，C.A.和Wagenvoort，N.原发性肺动脉高压：156位临床诊断病例中的肺血管的病理学研究。Circulation 42，1163-1184，1970；Wood，P.特别是与血管限制因子相关的肺动脉高压。Br.Heart J.20，557-570，1958)。血管损伤和内皮细胞稳态是通过以下现象证明的：前列环素(PGI2)合成减少，血栓烷生成增加，一氧化氮形成减少和内皮素-1合成的增加(Giaid，A.和Saleh，D.在患有肺动脉高压患者的肺中内皮一氧化氮合成酶的表达减弱。N.Engl.J.Med.333，214-221，1995；Xue，C.和Johns，R.A.患有肺动脉高压的患者肺中的内皮一氧化氮合成酶[通信]，N.Engl.J.Med.333，1642-1644，14-12-1995)。业已报导了在PPH中肺动脉的VSMC的细胞内游离钙浓度升高。

肺动脉高压的治疗不是令人满意的。现有的疗法包括钙通道阻滞剂和前列环素。尽管在包括心脏和肺组织在内的多种组织中都能进行血管扩张，但是，迄今为止还没有VIP或PACAP能在人体中有效治疗肺动脉高压的临床证据。本发明首次披露了VIP、PACAP和具有VIP或PACAP的生物学活性的化合物，在用于治疗原发性肺动脉高压(PPH)、继发性肺动脉高压(SPH)、和与PPH相关的小动脉高血压时的临床相关性。

动脉高血压

与肺循环相当，体循环的内皮细胞能释放松弛因子和收缩因子，这种因子能调节血管平滑肌紧张度，并且还参与原发性高血压的病理生理。内皮细胞依赖性血管扩张主要是通过一氧化氮调控的，不过，也可以通过未确定的内皮细胞衍生的超极化因子和通过前列环素调控。内皮细胞衍生的收缩因子包括内皮肽-I，血管收缩剂前列腺素类激素，血管紧张肽II和超氧化物阴离子。在生理学条件下，松弛因子和收缩因子是均衡释放的。在诸如高血压、动脉硬化的心血管疾病、糖尿病和其他状况中，所述平衡可以改变，从而导致血管和内脏器官损伤的进一步进展。具体地讲，导致一氧化氮生物利用度降低的内皮细胞功能障碍会损伤患有原发性高血压患者体内的内皮细胞依赖性血管扩张，并且还有可能决定动脉硬化的提前发生。业已在高血压状态和若干种心血管疾病中证实了一氧化氮活性降低的不同的机制，并且，在血管功能异常之前可能发生内皮细胞功能障碍。

VIP和PACAP是在中枢神经系统的各个部分合成的，例如，特定的脑区，如海马和皮质，以及垂体和外周神经节。另外，VIP还可以由免疫细胞和某些肿瘤细胞(例如胰腺癌)分泌。

血管活性肠肽(VIP)：

VIP是具有28个氨基酸的肽，由以下氨基酸序列(从N到C-末端)组成：