[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的固体制剂、其颗粒及其制备方法，尤其是硫酸氢氯吡格雷固体制剂、其颗粒及通过熔融制粒法制备该固体制剂及其颗粒的方法。

背景技术

氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢转化成活性代谢物发挥药效。专利FR2215948和FR2530247公开了氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。

氯吡格雷通常以其硫酸盐形式给药，呈酸性。其结构如下：

硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中容易降解为氯吡格雷酸：WO2005048992指出氯吡格雷容易遇湿降解；WO2005070464中指出，硫酸氢氯吡格雷与硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮或胶质共存很容易发生降解。因此，为了提高其稳定性并改善生物利用度，多年来，研究人员致力于对硫酸氢氯吡格雷固体制剂的改造。硫酸氢氯吡格雷片剂中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为较多量的氯吡格雷左旋异构体——SR25989。专利US4847265中指出，SR25989不具有抗血小板活性，且在体内的耐受性差；Reist等人指出，在动物实验中，较高剂量的SR25989会引起动物惊厥(Drug Metabolism and Disposition(2000)，28(12)：1405-1410)。长期以来始终没有解决片剂中左旋物的含量的控制问题。

CN0318076(WO9729753)中将树脂性材料与氯吡格雷混合，形成具有抗凝血作用的聚合树脂制剂，从而解决其不耐潮的缺陷，但是树脂材料的造价高，会引起药物成本的增加。

WO2002024167中公开了氯吡格雷与蜡质材料及硅酸铝混合制成的制剂。WO2005048992通过采用疏水性辅料(如：氢化植物油)，并以聚合包衣材料结合干法制粒得到颗粒包衣，获得一种遇潮稳定的制剂。

EP1310245公开以硬脂酸锌代替硬脂酸镁为润滑剂解决硬脂酸镁产生的不稳定性，该专利中还指出微晶纤维素为填充剂会引起硫酸氢氯吡格雷的溶出度下降，不适合选用；US5520928中则采用硬脂酸替代硬脂酸镁；WO0001364使用聚乙二醇(PEG)代替硬脂酸镁；US4591592中加入苯甲酸、酒石酸或富马酸及抗氧化剂与硬脂酸镁同时使用，有效的提高制剂的稳定性，其中硬脂酸镁的用量是活性成分的0.008倍。WO2005070464公开了以氢化蓖麻油和羧甲基纤维素钠合用解决制剂的不稳定性。但是实践中发现当以其他润滑剂替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响固体制剂的质量。

JP3397385中通过加入蔗糖脂肪酸酯改善氯吡格雷的崩解时间。JP7089875中则公开了蔗糖脂肪酸酯具有改善固体制剂崩解时限延长的作用，并指出蔗糖脂肪酸酯可以应用于制备氯吡格雷的制剂，也可以应用于熔融制粒法。在该专利的实施例5中，使用重量为活性药物0.23倍的聚乙二醇6000和结晶纤维素在熔融状态下吸附活性药物，制粒后与蔗糖脂肪酸酯及重量为活性药物0.04倍的硬化油(可以用硬脂酸镁替代)混合制备片剂。处方中使用乳糖和预胶化淀粉作为填充剂。但是，糖类或淀粉类辅料在强酸性条件下不稳定，从而使酸性药物在存放过程中发生药物色泽改变，导致含量下降。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，解决了硫酸氢氯吡格雷固体制剂存放过程中的不稳定性，提高了药品使用的安全性和有效性；同时还解决了氯吡格雷片剂制剂过程中的粘冲问题，提高了药品的质量。

本发明硫酸氢氯吡格雷的固体制剂的颗粒为硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的熔点50-86℃的粘合剂形成的固体混合物；外加辅料含有弱碱性润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。

本发明所述的固体混合物是均匀或不均匀的，冷却熔融状态下的混合物获得固体混合物。

本发明所述的纤维素类辅料在固体制剂中主要起填充剂的作用，优选但不必需的同时加入起崩解剂作用的纤维素类辅料，填充剂或崩解剂。纤维素类辅料均为常见的药用辅料，例如：甲基纤维素，乙基纤维素，微粉纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素等。更优选微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素；其中，微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂。