[发明专利]甘氨烷氧酰胺四环素类衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及甘氨烷氧酰胺四环素类衍生物、其药学上可接受的盐、及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗四环素敏感性疾病的药物中的用途，尤其是用于制备治疗感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类广谱抗生素，抗菌谱广，对抑制立克次氏体、许多革兰氏阳性和革兰氏阴性菌以及引起淋病淋巴肉芽肿非常有效，可用于治疗各种感染性疾病。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素，具有氢化并四苯的四环结构。金霉素因毒性大，只作外用；土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂；四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的耐药现象比较严重，临床应用受到限制；对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素，例如多西环素、米诺环素等，化学稳定性及抗菌活性均有所升高。

替加环素是2005获美国FDA批准上市的新的四环素类抗生素，9位引入N-叔丁基甘氨酰胺基，抗菌谱广，对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。结构式如下：

替加环素

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，低级烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷基氨基磺酰基；

R³代表氢原子，氨基，低级烷基氨基或卤素原子；

R⁴代表氢原子，或羟基；

R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，或低级烷基；

n代表1～4的整数。

优选的化合物为：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，氨基甲酰基，氨基甲酰甲基，氨基磺酰基，或甲基氨基磺酰基；

R³代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子；

R⁴代表氢原子，或羟基；

R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基；

n代表1、2或3。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基；

R³代表氢原子，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，或氯原子；

R⁴代表氢原子；

R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，或异丙基；

n代表1或2。

更进一步优选的化合物为：

其中，R¹、R²分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基；

R³代表氢原子，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基；

R⁴代表氢原子；

R⁵、R⁶分别独立的代表氢原子，或甲基；

n代表1或2。

本发明所述“低级烷基”为C_1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

本发明所述的“氨基甲酰基低级烷基”为氨甲酰基C_1-6烷基，如氨基甲酰甲基，氨基甲酰乙基，氨基甲酰丙基，氨基甲酰丁基，氨基甲酰戊基，氨基甲酰己基等。

本发明所述的“低级烷基氨基磺酰基”为C_1-6烷基氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，丁基氨基磺酰基，戊基氨基磺酰基等。

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

进一步优选的化合物如下：