[发明专利]一种1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的一种合成方法。

背景技术：

1-烷基-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成如WO2005/42533A2(2005/05/12)，J.Chem.Soc.，1954，403-406；FR806715，1936；Chem.Abstr.，1961，3600；J.Med.Chem.，8，1965，566-569等。主要通过相应的单取代的烷基苯胺与丙烯酯或腈加成后，经分子内的傅克反应得到相应的酮，其转化为肟后，氢化还原后得到1-烷基-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉，路线合成如下：

上述既有方法中，分子内傅克反应环化一步主要通过多聚磷酸进行，该步多聚磷酸用量大，反应温度高，后处理难度大，不易放大。同时部分这类酮水溶性大不易提取。通过这类方法无法快速得到所需产物。

发明内容：

本发明的目的是开发一种较为简便和通用的1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。

本发明的技术方案：一种1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成方法，其特征是：包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物或苄基卤代物反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、 将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化反应或添加三苯基磷还原方法得到1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉；反应式如下：

上述工艺中，R为C1～C20的烷基或苄基；RX为C1～C20的烷基卤代物或苄基卤代物；第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈等；反应温度为室温到溶剂的回流温度；第二步还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝等，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；第三步反应温度为0℃至室温；第四步可以通过氢化反应或添加三苯基磷还原方法，氢化所用催化剂为：钯碳，溶剂为乙酸乙酯，反应温度：室温；添加三苯基磷还原方法溶剂为四氢呋喃和水，反应温度为室温。

本发明的有益效果：

本发明解决了目前合成方法中收率低，反应操作不便，制备方法对不同的1-烷基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮没有普遍适用性等缺点。本合成方法以工业化可得的4-羟基喹啉为原料，加入烷基卤代物、苄基卤代物或溴乙酸叔丁酯成烯酮后，直接还原得到相应的醇，其在二苯氧基磷酰叠氮的作用下转变为相应的叠氮，经还原后得到1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取代的1-R-4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。

具体实施方式：

实施例1

6.1-甲基-1H-喹啉-4-酮的合成

室温下，将碘甲烷(11.8g，82.8mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g，27.6 mmol)和K₂CO₃(7.6g，55.2mmol)的乙腈溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到1-甲基-1H-喹啉-4-酮(2.8g，收率64％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)：δ 8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝13.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝14.4Hz，1H)，6.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.78(s，3H).

2.1-甲基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成

将1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1g，6.3mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下加入NaBH₄(1.9g，50.3mmol)，然后室温搅拌过夜。反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-甲基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.87g，85％)。