[发明专利]包含混合干扰素－α亚型的混合物

说明书

技术领域

本发明系有关一种分离的蛋白质组成，此种混合物为人类的淋巴母细胞所产生的人类干扰素-α。

背景技术

人类的干扰素主要有三种分类，分别为干扰素-α，干扰素-β及干扰素-γ。在这几种亚型中，干扰素-α被认为是治疗癌症最有效的。人类干扰素-α是由最少13个位于人类第九号染色体上的基因所组成。干扰素-α的各亚型之间有78％至95％的胺基酸相似(Henco，et al.，1985；Diaz，et al.，1996)。其中某些干扰素-α蛋白质有抗病毒、抗生长及免疫调节的功能。举例来说，有11种的干扰素-α亚型从被仙台病毒(Sendai virus)刺激的淋巴细胞培养基中被分离出来。每一种干扰素-α蛋白质由165或166个胺基酸所组成，分子量从18到27千道尔顿(kDa)，依据醣化(glycosylation)程度及干扰素种类而有所差异(Tolo，et al.，2001；Nyman，et al.，1998；Zoon，et al.，1992。

人类干扰素-α在人类的疾病像是癌症以及病毒的感染治疗效果已经被确定了。例如，从白血球细胞分离出来的包含各种亚型的干扰素-α在临床试验上被用来治疗病毒感染(Stewart，et al.，1980)。此外，美国专利号5,503,828及5,676,942有从白血球细胞株生产的治疗用的人类干扰素-α。在参考文献中有提及美国专利号5,503,828及5,676,942。

重组干扰素(IFN-α2a，IFNα2b)已经被用来治疗尖疣(Condylomaacuminate)、B型及C型肝炎(hepatitis B and C)、与艾滋病(AIDS)有关的卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、以及回复多种的恶性肿瘤。重组干扰素单独或是配合其它抗病毒的药物的SARS临床试验，目前也在进行中(Ciantl，etal.，2003；Stroher，et al.，2004)。

重组干扰素用基因工程的技术以培养大肠杆菌(E.Coli)的方式生产。干扰素-α2特别被用来作为当作产品，像是Schering Plough的INTRONATM(干扰素-α2b)及Hoffman-La Roche的ROFERON ATM(干扰素-α2a)。然而，重组干扰素只有一种人类的亚型组成，而且在生物体内并没有经过后转译(post-translationally)的修饰或修改。因为重组干扰素并不是由人类细胞生产的，所以并没有经过醣化的程序，而且其生物的活性可能会有限。

从人类细胞分离出来的干扰素比重组干扰素有更佳的治疗效果。例如，从白血球细胞株取得的干扰素-α在治疗疣(Condyloma)上，可以比重组干扰素低四倍的剂量。

人类天然干扰素-α亚型的组合也比单一亚型重组干扰素在治疗上有更好的效果。例如，以天然人类细胞产生的混合干扰素清除B型肝炎病毒(hepatitis B virus)，就比重组干扰素的效果好(Lin，et al.，2004)。

天然人类干扰素的来源包括淋巴母细胞(lynphoblastoid)、白血球细胞(leukocyte)、Namalwa细胞、以及外围白血球细胞株(peripheral bloodleukocyte cell lines)。从这些细胞株取得的干扰素-α可以被当作是人类天然干扰素。每一种天然人类干扰素都包含至少一种干扰素-α亚型，每一种亚型都有因为细胞种类、变异性及后转译过程而独特的结构及生物活性。

有越来越多的干扰素-α被使用在各种疾病的病人以及临床试验上。然而，它们都有一些副作用。副作用包括类感冒的症状像是发烧、低红血球或是肠胃道的不适像是呕吐或腹泻、肾脏的不适、肺部的不适、过敏的反应像是支气管痉挛、过敏性反应或皮肤疹、掉头发以及感染。这些副作用在市售干扰素-α的包装内说明书中都有说明。

在一些治疗上，如果使用剂量较大，这些副作用就会有严重的影响。为了达到有效的剂量，有些病人必须使用大的剂量或是持续使用很长一段时间。有时候这些因为大剂量造成的副作用比疾病本身的影响还大。

因此，病人对于天然人类干扰素以及生产天然人类干扰素混合物及组合物有需求，因为其毒性低、活性高而且有最小的副作用。

发明内容