[发明专利]一种阿仑膦酸新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种阿仑膦酸新的制备方法；属于药物与化学领域。

背景技术

阿仑膦酸钠(alendronate sodium)是已上市的第三代二膦酸盐治疗骨质疏松症的药物，是一种新型高效骨吸收抑制剂。阿仑膦酸是合成制备阿仑膦酸钠的重要中间体。

美国专利(US4621077)药物活性物质阿仑膦酸的制备方法；美国专利(US4705651)阿仑膦酸的制备过程；美国专利(US4922007)阿仑膦酸或其盐的制备方法；中国专利(CN1660860)一种阿伦膦酸的制备方法，它们均以γ-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为主要原料，只是在溶剂方面做了一定的调整。其反应式如下：

γ-氨基丁酸         阿仑膦酸

其中美国专利(US4621077)药物活性物质阿仑膦酸的制备方法，它是以氯苯为溶剂，溶剂比较便宜，成本比较低，但该工艺存在冲料的安全问题，当反应稳定超过85℃时易发生自加速放热作用而失控，从而导致冲料。

美国专利(US4705651)阿仑膦酸的制备过程；它是以过量的亚磷酸和三氯化磷为溶剂，作为溶剂的反应物三氯化磷大大过量，难于回收利用，因此成本过高，同样也存在加速放热而失控的安全问题。

美国专利(US4922007)阿仑膦酸或其盐的制备方法；它是以甲磺酸为溶剂，甲磺酸价格较高，而且不易回收套用，因此成本高，而且阿仑膦酸的反应过程是一个放热反应过程，但是作为溶剂的甲磺酸不能稳定控制反应温度。

中国专利(CN1660860)一种阿伦膦酸的制备方法，它是以惰性的环己烷为溶剂，该工艺主要选用以反应温度为沸点状态的溶剂，通过沸腾回流吸收热量而有效控制反应温度。较前面三种工艺有效解决了自放热冲料失控的安全问题。但没有解决自放热的根本原因，因此在工业化生产过程同样存在自放热冲料失控的安全隐患。

此外上述专利所采用的原料γ-氨基丁酸比较昂贵，而且在空气环境中易被氧化。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术所存在的上述问题，提供一种成本低、收率高具有良好工业应用价值的阿仑膦酸新的制备方法。

本发明针对上述技术问题可以通过以下技术方案得以实施：一种阿仑膦酸新的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)：将2-吡咯烷酮加入到浓度为65～95％酸水溶液中进行反应，反应温度为60～150℃，反应时间为1～48小时，反应后得到γ-氨基丁酸盐；

(2)：向上述反应得到的γ-氨基丁酸盐体系中加入到是2-吡咯烷酮重量0.5～30倍的有机溶剂中，然后在温度为50～70℃之间滴加2-吡咯烷酮重量3～4倍的三氯化磷，滴加时间为0.5～5小时；滴加后控制温度在60～100℃之间反应3～8小时；

(3)：向上述反应体系中加入是2-吡咯烷酮重量3～15倍的水，降温到10～40℃，分去有机层，水层回流1～5小时，加入2-吡咯烷酮重量0.1～0.4倍的活性炭脱色，过滤、浓缩后加入到2-吡咯烷酮重量5～20倍，温度为40～60℃的醇溶液中结晶，冷却过滤、干燥后得阿仑膦酸。

本发明采用廉价易得的2-吡咯烷酮代替昂贵的γ-氨基丁酸，大大降低了生产成本。此外采用酸水溶液代替现有技术中的亚磷酸，从而有效控制了反应体系中的亚磷酸浓度，缓解了自放热冲料，提高了工业生产的安全性。

在上述的阿仑膦酸新的制备方法中，步骤(1)中所述的酸水溶液为硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸水溶液中的一种，其用量是2-吡咯烷酮重量的0.8～5倍。

在上述的阿仑膦酸新的制备方法中，步骤(1)所述的反应温度为80～120℃，反应时间为10～30小时。步骤(1)是一个水解反应的过程，本发明将反应温度控制在60～150℃，优选为80～120℃；反应时间控制在1～48小时，优选为10～30小时。

在上述的阿仑膦酸新的制备方法中，步骤(1)所述的γ-氨基丁酸盐为γ-氨基丁酸的硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

在上述的阿仑膦酸新的制备方法中，步骤(2)中所述的有机溶剂为卤代苯、烷烃、烷基醚、芳烃中的一种或多种混合。其中所述的卤代苯为氟苯、氯苯、二氟苯、二氯苯一种或多种混合；所述的烷烃为环己烷、正己烷、石油醚、正庚烷一种或多种混合；所述的烷基醚为丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、乙二醇二甲醚一种或多种混合；所述的芳烃为苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯一种或多种混合。

在上述的阿仑膦酸新的制备方法中，步骤(3)中所述的醇溶液为甲醇、乙醇中的一种或两种。