[发明专利]一种制备左乙拉西坦中间体的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法。 

(二)背景技术

本发明涉及的左乙拉西坦和其关键中间体结构式如下： 

左乙拉西坦             (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸 

左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫病。 

专利US4943639中提到了两条合成路线。路线一以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料与4-氯丁酰氯缩合制备左乙拉西坦。路线二以(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂苯中拆分，游离，酰胺化得左乙拉西坦。 

专利WO2006/053441中以(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂甲苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，酰胺化得左乙拉西坦。 

在专利US4943639中化合物I的拆分以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐。我们在试验中发现以苯做溶剂拆分所得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的光学纯度较低，一般需要用苯精制5次才能使化合物II的光学纯度达到下步投料要求([α]²⁰_D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。 

在专利WO2006/053441中化合物I的拆分以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂甲苯中拆分得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐。我们在试验中发现以甲苯做溶剂拆分所得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐光学纯度也较低，一般需要用甲苯精制4次左右才能使化合物II的光学纯度达到下步投料要求([α]²⁰_D＝-25.0±1°(C＝1，丙酮))。 

(三)发明概述 

本发明的目的在于提供一种产率高、产品光学纯度好、有利于工业化生产的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法。 

本发明所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，是以如式I所示的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在拆分溶剂中拆分得到，其特征在于所述的拆分溶剂为C₁～C₇的酮如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮，C₁～C₇醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C₁～C₄酯类如乙酸乙酯、乙酸正丁酯，或以上溶剂的混合；所述的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与拆分剂物质的量比为1：0.5～1，所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2～8ml。 

进一步，优选拆分溶剂为丙酮或乙酸乙酯。 

所述的制备方法按照如下步骤进行： 

1)、将化合物I悬浮于拆分溶剂中混匀； 

2)、搅拌下向步骤1)所得溶液中滴加完所述的拆分剂得拆分溶液； 

3)、将步骤2)所得的拆分溶液加热回流，反应2小时左右反应完全；通常回流温度在50～90℃； 

4)、将步骤3)所得反应完全的溶液过滤，取滤液冷却至10～15℃、搅拌析出结晶，分离出母液(主要成分为化合物III)，得拆分盐(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐； 

5)、步骤4)得到的拆分盐游离得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。 

具体地，上述步骤5)所述的拆分盐游离步骤如下：将拆分盐溶于水中，控温T≤10℃，调PH＝11～12，用甲苯洗涤水层，调PH＝2～3，析出固体，加入二 氯甲烷溶解，分层，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-咯烷乙酸。 

步骤4)得到的拆分盐可先进行重结晶，再进行拆分盐游离。 

所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积优选为2.5～5ml。