[发明专利]一种制备左乙拉西坦中间体的方法

权利要求书

1.一种如式II所示的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，是以如式I所示的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在拆分溶剂中拆分得到，其特征在于所述的拆分溶剂为C₁～C₄酯类；所述的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与拆分剂物质的量比为1∶0.5～1，所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2～8ml，

2.如权利要求1所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙酸乙酯。

3.如权利要求1或2所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行：

1)、将化合物I悬浮于拆分溶剂中混匀；

2)、搅拌下向步骤1)所得溶液中滴加完所述的拆分剂得拆分溶液；

3)、将步骤2)所得拆分溶液加热回流反应，反应2小时左右反应完全；

4)、将步骤3)所得反应完全的溶液过滤，取滤液冷却至10～15℃、搅拌析出结晶，分离出母液，得拆分盐(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐；

5)、步骤4)得到的拆分盐游离得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。

4.如权利要求3所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于步骤5)所述的拆分盐游离步骤如下：将拆分盐溶于水中，控温T≤10℃，调pH＝11～12，用甲苯洗涤水层，调pH＝2～3，析出固体，所述固体加入二氯甲烷溶解，分层，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。 

5.如权利要求3所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于所述的步骤2)加入物质的量相当于(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸0～1倍的有机碱三烷基胺，所述的三烷基胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

6.如权利要求3所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于所述的每1g(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所用的拆分溶剂的体积为2.5～5ml。

7.如权利要求3所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于对步骤4)得到的拆分盐进行重结晶，再进行步骤5)拆分盐游离。

8.如权利要求3所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于所述的母液回收套用于制备式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述的回收步骤如下：

①将步骤4)所述的母液浓缩至干得到母液干燥物；

②向母液干燥物加入强碱水溶液，加热于90～105℃回流3～4小时，得碱提取液；

③碱提取液用有机溶剂洗涤，静置分层；

④水层冷却至0～10℃加酸酸化，调pH＝2～3，过滤，干燥得式I所示的化合物(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。

9.如权利要求8所述的左乙拉西坦中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于步骤②所述的强碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所用强碱的质量为母液干燥物质量的0.5～5倍；步骤③所述的有机溶剂为苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯，正己烷，环己烷或石油醚。