[发明专利]一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法。

背景技术

左西孟旦，化学名(R)-(-)-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪)苯基]亚肼基]丙二腈，临床上用于充血性心衰的治疗。

左西孟旦的结构式如下：

左西孟旦为芬兰欧里昂公司研究开发，并于2000年在瑞典首次上市。左西孟旦上市剂型为冻干粉针和注射水针剂，12.5mg/5ml和25mg/10ml二种规格。左西孟旦作为正性肌力药物，通过提高心肌细胞对钙离子的灵敏度而不增加心肌细胞的浓度来增强心肌收缩力的。WO93/21921记载了该化合物在治疗心肌局部缺血方面的用途。大量的临床研究均证实了左西孟旦对心衰病人的良好效果，左西孟旦耐受性好，对代偿失调性心力衰竭的短期治疗很有价值。因为心衰病人病情严重，尤其是当病人处于无意识状态或倡导吸收功能弱时，最好采用非肠道给药方式，这就需要将左西孟旦配制成注射剂或使用前能溶于水的固体组合物。

左西孟旦难溶于水，并且很容易在水溶液中产生沉淀，且在溶液中易化学降解，静脉溶液中沉淀是很危险的，因为沉淀的颗粒性物质很容易阻碍血液的流通。

芬兰欧里恩公司的专利ZL00812645.3提供了一种含有左西孟旦或其药学上可接受的盐作为活性成分并含有增溶剂的药物水溶液，但其所用的增溶剂聚乙烯吡咯烷酮或其他表面活性剂在临床上证明有凝血副作用，给患者带来治疗风险。

另外现有技术中还有采用乙醇等有机溶剂的溶液，但是使用有机溶剂很容易对病人产生刺激性和副作用，尤其是对酒精过敏的病人就很难使用了，并且使用大量挥发性有机溶剂也会使制备过程更加困难。

因此，本领域亟待开发一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。

发明内容

本发明旨在通过提供一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法，从而提供了一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。

该供静脉注射用的左西孟旦乳剂的成分为：左西孟旦或其盐和药用辅料，其余为注射用水。药用辅料包括注射用油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂。其中左西孟旦或其盐以静脉输液用的用量被加溶到所述注射用油中，所述左西孟旦或其盐和注射用油在水中形成稳定的分散相。

所述供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其组成为：

左西孟旦或其盐           0.1～1％(W/V)

注射用油                 5～30％(W/V)

乳化剂                   5～15％(W/V)

助乳化剂                 0～10％(W/V)

稳定剂                   0～1.0％(W/V)

渗透调节剂               0～20％(W/V)

pH调节剂                 适量(pH范围为3～7)

注射用水    加至         1000ml。

进一步的，所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其组成为：

左西孟旦或其盐          0.2～0.8％(W/V)

注射用油                5～20％(W/V)

乳化剂                  5～7.5％(W/V)

助乳化剂                0～5％(W/V)

稳定剂                  0～0.5％(W/V)

渗透调节剂              0～15％(W/V)

pH调节剂                适量(pH范围为3～4.5)

注射用水      加至       1000ml。

上述组合物中左西孟旦或其盐以及其他药用辅料的百分比含量，除非特别说明，均指该成分和乳剂的质量体积百分比。

上述组合物中所述的注射用油为植物油(如大豆油、棉子油、红花油、芝麻油、茶油、橄榄油)、动物油(如鱼油)、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、长链脂肪酸甘油三酯(LCT)中的一种或几种的组合。

上述组合物中所述的乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯15、合成非离子表面活性剂中的一种或几种的组合。

上述组合物中所述的助乳化剂，选自油酸、PEG、泊洛沙姆中的一种或者几种的组合。