[发明专利]PEG改性PHPMA材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及改性高分子材料，特别是涉及PEG改性PHPMA材料及其制备方法。

背景技术

肿瘤是目前威胁人类健康的第二大疾病，死亡率高，存在治愈率低和愈后不佳等特点。目前对于肿瘤的治疗，主要有手术、化疗和放疗三大类治疗方法。一般来说，化疗和放疗配合手术一起进行，用于杀死手术后残余和转移的肿瘤细胞。

化疗和放疗虽然在肿瘤治疗中具有显著的疗效，但是也存在很多问题。对于化疗来说，药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会非选择性的杀死正常细胞，造成患者相当大的全身性的副反应，严重影响了患者身体的恢复以及患者配合治疗的积极性。对于放疗来说，由于放射线本身的穿透力有限，往往只能用来治疗浅表性的肿瘤，而对于深层组织的肿瘤无能为力。

利用具有靶向功能的载体将药物直接送达病灶部位杀死肿瘤细胞，可以达到提高疗效、减少副作用的目的。关于靶向药物载体的研究，目前主要是采用聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)作为靶向药物载体(见文献(1)J.Kopecek et al.HPMAcopolymer-anticancer drug conjugates：design，activity，and mechanism of action，EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2000，50，61-81；(2)R.Duncan，TheDawning Era of Polymer Therapeutics，Nature Reviews Drug Discovery，2003，2，347-360)。PHPMA作为药物载体具有明显的优点，首先，它是一种水溶性聚合物；其次，它具有非常好的生物相容性，不会与人体发生免疫反应；最后，它具有EPR(增强的渗透和停留)效应，有利于其在肿瘤部位的聚集。但是，PHPMA载体也有明显的不足，如功能单一、不具有防止蛋白非特异性吸附等，导致PHPMA药物载体在血液循环过程中会在非病灶部位吸附和富积。更重要的是，由于目前PHPMA载体的制备均采用普通的自由基聚合方法，所得到的载体分子量不可控，分子量分布很宽，严重影响了聚合物载体的EPR效应以及药物代谢动力学，从而进一步影响到药物的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种PEG改性PHPMA材料及其制备方法。

本发明所提供的PEG改性PHPMA材料，是N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与聚乙二醇(PEG)的共聚物。

其中，共聚物的数均分子量为2,000～100,000，分子量分布在1.05-1.4；聚乙二醇组分的摩尔含量为5～90％，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺及其衍生物组分的摩尔含量为10～95％。

本发明PEG改性PHPMA材料的制备方法，包括如下步骤：

1)制备PEG大分子链转移剂

以N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，由末端基团为羟基或氨基的PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸进行反应，得到PEG大分子链转移剂；

2)制备PEG改性PHPMA材料

在水相体系中，以4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)为引发剂，将N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与所得PEG大分子链转移剂进行共聚合反应，得到所述PEG改性PHPMA材料。

步骤1)所述PEG数均分子量为1,000～10,000，PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸的摩尔比为0.5～1∶1，所述反应温度为室温，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃和氯仿。

步骤2)所述水相体系选自水、醋酸-醋酸盐缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系、或者水与甲醇的混合体系。在上述制备过程中，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与PEG大分子链转移剂的摩尔比例大于10；1。步骤2)共聚合反应在氩气或氮气气氛下进行，共聚合反应温度为60～100℃。

在本发明中，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物的结构式如式I：

(式I)

其中R₁为由天然氨基酸组成的十肽以下的多肽残基，如果组成该多肽的氨基酸含有多个羧基或氨基，包括在该类氨基酸上进行的酰胺化或酯化修饰。

常用衍生物有酪氨酸酰胺甲基丙烯酰胺或甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺等。