[发明专利]盐酸萘替芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种盐酸萘替芬的制备方法。

背景技术

盐酸萘替芬(英文名通用名：Naftifine Hydrochloride；化学名称：(E)-N-Cinnamyl-N-methyl(1-naphthylmethyl)amine hydrochloride)为一种烯丙胺类外用抗真菌药，其对诸如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等敏感皮肤真菌具有杀菌作用，而对念珠菌和酵母菌则具有抑菌作用。该药的作用机理可能是通过抑制角鲨烯单氧化酶来干扰真菌固醇的生物合成，从而导致细胞内固醇数量减少以及角鲨烯(酶底物)的堆积，结果使真菌的脂质代谢发生紊乱起作用。其化学结构式如下图所示：

目前共有四种盐酸萘替芬的制备方法见诸文献报道。其中US428225l以及1999年由陈芬儿主编的《有机药物合成法(第一卷)》报道了以下三种制备方法：

制备方法1

制备方法2

上述制备方法1两次使用了昂贵的化工原料NaBH₄，而且同时释放出大量的氢气，并且成本高，不适于工业化生产；制备方法2中也使用了NaBH₄，同时反应体积大，同样不具有工业应用价值；制备方法3中需使用过量且昂贵的氢化二异丁基铝，而且原料不易得，也不适于工业化。

2001年中国专利CN1324790A报道了一种合成周期短、原料廉价、易得，反应条件温和、安全、收率高，并且适于工业化生产的盐酸萘替芬的制备方法。该制备方法是以廉价、易得的萘作为原料合成1-氯甲基萘粗品后直接与甲胺反应，然后成盐，之后将反应未完全的萘与N-甲基-1-氯萘甲胺分离，后者再经碱化、蒸馏而制得纯的N-甲基-1-萘甲胺；最后采用30％NaOH溶液作为缚酸剂，在甲苯中将肉桂基氯与N-甲基-1-萘甲胺进行缩合而合成出盐酸萘替芬。2002年徐宝峰、赵爱华报导了一种用乙腈作为溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，PEG-600作为催化剂的盐酸萘替芬制备方法，该制备方法原料的成本低，反应时间短，收率提高[《化学世界》，7，374-377(2002)]。其制备方法如下所示：

制备方法4

该法主要缺点是产品质量差，提纯困难。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程简便、易提纯、产品的纯度和收率高、原料成本低的盐酸萘替芬的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的盐酸萘替芬的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

(1)将作为原料的N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和作为反应溶剂的有机醚类溶剂按比例进行混合；

(2)在上述混合液中加入碱金属碳酸盐和催化剂PEG-600，在30℃-100℃的温度下反应1-4h，将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐游离为N-甲基-1-萘甲胺；

(3)在上述反应液中滴加肉桂基氯，滴加时间为1-10h，进行缩合反应，然后继续反应4-10h至反应完全，制成萘替芬溶液；

(4)将上述萘替芬溶液进行过滤，然后在滤液中滴加氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液而获得盐酸萘替芬粗品；

(5)将上述盐酸萘替芬粗品采用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂进行重结晶即可制成所述的盐酸萘替芬。

所述的步骤(1)中的有机醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种，  N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐和有机醚类溶剂的用量比为1g∶5-50ml。

所述的步骤(2)中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾中的一种，用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.5-3当量。

所述的步骤(2)中PEG-600的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的0.05-0.5当量。

所述的步骤(3)中肉桂基氯的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1.0-2.0当量。

所述的步骤(4)中乙酸乙酯饱和溶液中氯化氢的用量为N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的1-1.5当量。

所述的步骤(5)中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.5-2.0。

上述反应步骤如下：

本发明提供的盐酸萘替芬的制备方法具有以下优点：

1.原料N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐不经游离纯化，在催化剂的作用下与碱金属碳酸盐进行反应，碱化游离，并直接参与进一步的缩合反应，简化了操作过程；