[发明专利]Exenatide在制备用于逆转FFA对P53活化作用的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成药品艾塞那肽(Exenatide)对肥胖早期游离脂肪酸(FFA)过多而引起的经由P53途径的几种疾病形成中的预防作用，其中包括具有胰岛素抵抗的典型2型糖尿病形成以及游离脂肪酸血症，脂肪性肝病及心血管并发症的形成和发展。

背景技术

Exenatide是一个新的有医疗价值的治疗2型糖尿病、或葡萄糖调节活性的药物(Kharroubi，I.et al，Endocrinology，2004，145：5087；EganJ.M，Clocquet A.R，et al，J Clin Endocrinol Metab，2002，87：1282；KoltermanO.G.et al，J Clin Endocrinol Metab，2003，88：3082)。该药物能够增加胰岛素基因转录和胰岛素的分泌，促进β-细胞增殖/新生和抑制β-细胞凋亡，恢复和增加β-细胞数量和功能(Chepumy O.G.etal，Endocrinology，2002，143：2303-13)。上述研究已经在链佐霉素诱导的糖尿病模型和细胞因子诱导的β-细胞凋亡模型以及在临床研究中得到确证(Li L.et al，Diabetologia，2005，48：1339-49)。关于2型糖尿病最初形成的机理尚不十分清楚，但一旦形成2型糖尿病，一个典型的特征是由于高血糖造成葡萄糖毒性，并产生氧化应激，从而引起β-细胞凋亡。葡萄糖毒性作用机理很复杂，已有研究证实Exenatide分别通过蛋白质激酶A(PKA)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)/蛋白质激酶B，以及胰岛素/类胰岛素生长因子的信号级联反应胰岛素受体底物2(IRS2)分支增强β-细胞的生理功能和β-细胞的增殖(Park S.et al，J BiolChem.2006，281-2：1159-68；Li LX.et al，Endocrinology，2006，147-7：3318-25)。

在2型糖尿病机理研究中证实肥胖和异常血脂病(dyslipidemia)均与2型糖尿病相关(Eldor R.et al.Diabetes Res Clin Pract.2006 74-2：S3-8；Yoo BK.et al.Ann Pharmacother.200640-10：1777-84)。游离脂肪酸(FFA)作为营养物质提供身体需要的能量，另外，在胰岛素分泌等各种细胞活动事件中，FFA作为信号分子发挥作用。但是，由于肥胖病人血浆中存在过高的FFA，胰岛β-细胞长期暴露于过高的FFA中，β-细胞会以不同的方式逐渐丧失正常的生理功能，从而产生胰岛素抵抗，也使得胰岛素分泌不足(Karaskov E.et.al.Endocrinology，2006，147-7：3398-407；Haber，EP.et.al Int.Rev Cytol.2006，248：1-41)。有研究证实Exenatide对FFA所引起的β-细胞凋亡具有保护作用，其作用机理主要是通过cAMP/PKA信号途径减弱FFA诱导的β-细胞凋亡(Kwon G，et al，J Biol Chem 2004 279：8938-45)。

然而，并非肥胖病患者都同时患有2型糖尿病。人们发现某些肥胖病患者虽然呈现胰岛素抵抗特征，但血糖值正常，尚未造成葡萄糖毒性，可以认为过高FFA导致β-细胞功能降低，并呈现逐步凋亡，即形成2型糖尿病有一个较长的时间过程。如果在此期间利用药物抑制该过程的发展即可有效地预防FFA所诱导的2型糖尿病的形成。p53是一个序列特异性的转录因子，该蛋白质的表达在维护基因组稳定性、细胞周期正常运转方面具有重要作用。当细胞遭受各种压力，其中包括DNA损伤，DNA合成和有丝分裂阻滞，p53被激活，p53的表达激烈增加，同时引起几个促进细胞死亡的基因表达(Gradzka I.et al.PostepyBiochem.2006，52-2：157-65)。在RINm-5F细胞中发现p53蛋白移动进入线粒体调节由FFA所诱导产生的β-细胞凋亡(Ortega-Camarillo C.etal.Mol Cell Biochem.2006，281：163-71).。

有研究报导过多的FFA将导致β-细胞的DNA损伤。我们研究也证明在肥胖病的早期FFA造成DNA的损伤，导致p53活化，同时p53途径被激活，激活的p53途径与体系中形成的ROS协同作用，促进β-细胞凋亡。