[发明专利]Lefty蛋白在抑制器官纤维化病变中的应用

说明书

技术领域

本发明属于分子生物学和细胞信号转导领域。涉及将Lefty蛋白用于抑制多种器官及组织的纤维化病变，该蛋白一方面通过抑制纤维化相关的信号转导通路(转化生长因子[TGF]-β、Nodal等)而下调组织胶原蛋白的产生，另一方面则通过上调多种蛋白水解酶的活性而促进纤维化组织的分解。同时涉及该蛋白的制备方法，以及该蛋白作为制备治疗或预防在肝、肾、肺、心肌、皮肤等器官和组织纤维化病变的机制研究和临床药物中的应用。

背景技术

各种原因诱发的重要脏器的慢性纤维化，常伴有器官功能的进行性下降，最终导致器官衰竭甚至患者的死亡，目前纤维化疾病还是医学领域的主要难题之一。近年来，各种细胞信号转导通路在纤维化发生发展过程中的作用已越来越受到人们的关注，报道较多的有TGF-β/Smad通路[见参考文献：Mauviel A.Transforming growth factor beta：a keymediator of fibrosis.Methods Mol Med，2005，11(7)：69-80.]、p³⁸丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路[见参考文献：Stambe C，Atkins RC，Tesch GH，et al.The role of p³⁸alphamitogen-activated protein kinase activation in renal fibrosis.J Am Soc Nephrol.2004，15(2)：370-379.]、Rho-ROCK通路[见参考文献：Nagatoya K，Moriyama T，Kawada N，et al.Y-27632prevents tubulointerstitial fibrosis in mouse kidney with unilateral ureteralobstruction.Kidney Int，2002，61(5)：1684-1695.]、PI-3K通路[见参考文献：Derynck R，Zbang YE.Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signaling.Nature，2003，425(6958)：577-584.]等等。目前，针对各信号通路发现或寻找出的干预靶点已有数十种之多，而针对这些靶点进行基础研究和临床应用的药物或制剂更是数不胜数。总的说来，这些治疗方法(方案)均有其各自的不足，要么仅减少胶原基质的生成，要么仅增加胶原基质的降解，几乎没有在整体上同时从这两个方面“双管齐下”的治疗手段。然而，尽管以上信号通路各自的作用效果及其相关关系尚未完全明了，但TGF-β已被大多数学者公认为是纤维化形成与发展的启动枢纽，是最为关键性细胞因子[见参考文献：Mauviel A.Transforming growth factor beta：a key mediator of fibrosis.MethodsMol Med，2005，11(7)：69-80.]，可以说，针对该信号通路找到有效的干预手段，将有助于延缓或逆转组织、脏器的纤维化进程，这一点依然是我们在研究工作中应当重点考虑的。