[发明专利]2,2-二烷基-5-羟甲基-1,3-二氧六环类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成制备领域，具体的涉及一种2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物的制备方法。

背景技术

近年来，2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物作为分支侧链广泛的应用于高分子化合物枝状聚合物(dendrimer)的合成中。另外，在研究主动靶向药物合成中，需要合成这种侧链作为架桥，使一个载体带上两个药物分子，达到一箭双雕效果。因此，2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物的合成制备受到高度重视。

现有技术中，2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物的主要合成方法有：

Gaudry(Synthesis of 5，5′-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5，5′-dihydroxyleucine，the reduction products of 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids，Tetrahedron，1991，47，p1001)等人报道了一种方法：由丙二酸二乙酯和甲醛反应，生成二醇。然后二醇和原甲酸二甲酯反应，得到二醇被保护化合物。DMSO中，经过脱羧，得到单酯，单酯被铝锂氢还原，生成2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物。其中，羧酸酯的还原反应步骤使用了价格较贵，易燃易爆的铝锂氢为还原剂，使得该方法的工艺后操作困难，处理繁琐，特别是铝锂氢后处理难度大，存在生产安全问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物中使用了易燃易爆试剂而使得操作复杂困难的问题，而提供一种不需敏感试剂，工艺简单，操作方便，易应用于大规模工业化生产的制备方法。

本发明的方法包括如下步骤：质子性溶剂中加入如式A所示的羧酸酯类化合物和还原剂氢硼化物MBH₄，M＝Li、Na或K，滴加入钙盐的水溶液，进行反应即可。

其中，R₁为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；

      R₂为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基；

      或者，R₁与R₂相连为直链亚丁基或直链亚戊基；

      R₃为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基。

其中，所述的钙盐为无毒无害、价格便宜的盐类，较佳的选自氯化钙、溴化钙、氟化钙、硫酸钙、硝酸钙、高氯酸钙、氟硼酸钙、醋酸钙、丙酸钙、草酸钙和磷酸氢钙中的一种或几种。所述的钙盐的摩尔量较佳的为如式A所示的羧酸酯类化合物摩尔量的0.2～1倍，更佳的为0.4～0.8倍。所述的钙盐水的浓度无特殊要求。所述的滴加入钙盐水的时间较佳的为3～6小时，更佳的为5～6小时。所述的MBH₄的摩尔量较佳的为如式A所示的羧酸酯类化合物摩尔量的1～5倍，更佳的为1～2倍。所述的反应的温度较佳的为40～80℃，更佳的为50～70℃。反应时间可由气相色谱跟踪控制。

本发明中，所述的如式A所示的羧酸酯类化合物可按文献(Gaudry；Synthesisof 5，5′-dihydroxyleucine and 4-fluoro 5，5′-dihydroxyleucine，the reduction productsof 4-carboxyglutamic and 4-carboxy-4-fluoroglutamic acids，Tetrahedron，1991，47，p1001)的方法制备，合成路线如下所示：

本发明所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的原料如式A所示的羧酸酯类化合物可由来源丰富，价格低廉的丙二酸酯类化合物制得，为丙二酸酯类化合物的深加工应用提供了更简单易行的途径。本发明的方法不需要特殊敏感试剂，工艺简单，操作方便，产率和纯度较高，易应用于大规模工业化生产，化工原料，具有较高的工业应用价值，为具有重要工业应用价值的2，2-二烷基-5-羟甲基-1，3-二氧六环类化合物工业合成提供了更加爱简单易行的新途径。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。