[发明专利]哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种哌啶基吡唑类化合物及其制法和应用

技术背景

由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖病在发达国家及经济迅速发展的发展中国家像瘟疫一样蔓延开来，发病率逐年攀升，且出现年轻化态势。全世界肥胖症患者目前至少有12亿，且将以每5年翻一番的速度增加。美国1988～1994年的统计数字表明，共有8000万人患有程度不同的肥胖症，大约20％的男性和25％的女性肥胖，造成每年30万人死亡，而每年用于治疗肥胖症的费用高达990亿美元；1999年统计数字表明儿童肥胖率达10％。据MONICA项目1982～1986年调查发现，欧洲的肥胖率为男性15％，女性22％，而且女性超重比男性更普遍。35～65岁之间的欧洲人口中，体重超重或肥胖者比例达到38～50％左右，英国是肥胖增长率最高的国家之一，过去的20年中，成年人的肥胖比率已增长3倍，肥胖儿童数量增长了1倍。但是肥胖的日趋流行并不仅限于欧美，在过去20年中，中国、日本和东南亚国家超重和肥胖的人口数量显著增加，此外，儿童和青少年肥胖问题日益突出。在我国，由于生活水平的提高，肥胖症发病率急剧上升。从北京召开的第一届国际减肥大会上获悉，我国成年人体重超重比例约20％～30％，大城市已达35％～40％，过去10年里，学生肥胖患者中女生从3％上升至7％，男生从2％上升至8％，超重人数则是肥胖人数的3～4倍。

世界卫生组织已明确认定肥胖是全球成年人最大的慢性疾病，被列为世界四大医学社会问题之一。肥胖是许多严重疾病的主要危险因素：57％的非胰岛素依赖性(2型)糖尿病，30％的胆囊疾病，17％的冠心病，17％的高血压，14％的骨关节炎，11％的乳腺、子宫、结直肠癌。肥胖还可以引起睡眠-呼吸紊乱。胸壁和腹部的脂肪堆积影响了胸廓和膈肌的运动，一般的肥胖多无明显临床表现，而对于少数极度肥胖者可引起通气功能的障碍，由此可使动脉血氧饱和度下降、二氧化碳饱和度升高、呼吸暂停等，最终出现持续的低氧和高二氧化碳血症。临床上称之为肥胖性换气不足(obesity-hypoventil-ation)综合征，又名Pick-wickian综合征。

中国肥胖人群达7000万，是成年人总数的14.6％，其中北京市区15～54岁人群中有93万人发生肥胖，全市减肥产品市场容量9亿元。以此推算，全国减肥市场容量应为677亿元，而目前减肥品市场年销售不到100亿元。21世纪的中国减肥品市场，主要可归结为保健食品类、茶类、药品类、外用类、仪器类。由于我国减肥类保健品经过近10年的混战，至今还没有形成较成熟的市场品牌，一些新型的减肥药入市，以其较为科学的药理，成为减肥治疗的一种主要手段，虽然“只代表总体处理的一小部分”，但由于疗效显著而被大多数减肥人士所推崇，市场潜力巨大。

90年代后期开发的2个新型减肥药奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibuteamine)以其确切的疗效给肥胖症患者带来了福音。在我国，以盐酸西布曲明为原料的减肥药如曲美、澳曲轻等隆重上市，再次掀起减肥药销售高潮，但西布曲明得副作用和其疗效一样显著，因此，其市场已显疲态。罗氏公司(Roche)的减肥新药奥利司他于2000年宣布在我国的上市也对整个减肥市场产生了巨大的影响，该药品虽然较西布曲明安全，但使用后，因肠道副作用而给服用者带来了生活上的许多不便。

利莫那班(Rimonabant)，是法国巴黎Sanofi-Aventis公司研究开发的最新减肥戒烟药，利莫那班已在2006年初在欧美上市，该药品因其副作用小，作用广泛而被誉为“神奇药物”。

利莫那班(Rimonabant)，是一种大麻酯受体拮抗剂(Cannabinoid ReceptorAntagonists)。利莫那班能阻断CB1受体的作用，该受体是内大麻素(EC)系统的一部分，内大麻素，例如anandamide和2-arachidonoylglycerol，是脂质样分子，结合并激活CB1和CB2受体。后者是G蛋白偶联受体，于90年代初被发现，它们与这种受体有高亲和性。利莫那班通过阻断CB1受体而作用，CB1受体在哺乳动物广泛分布，在丘脑下部和边缘系统水平较高，而这两个部分是控制强化和食物摄取的最重要结构。食物摄取过多和尼古丁的外部刺激可导致EC系统的过度活动。这会作用于下丘脑增加食欲，作用于增加吃东西或吸烟的欲望，两者都可以引起摄食增加和烟草依赖的持续。EC过度活动也作用于外周组织，引起脂肪聚集在脂肪细胞，导致胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受，增加甘油三酯和瘦素，以及降低高密度脂蛋白胆固醇水平。