[发明专利]富马酸泰诺福韦酯新晶型及其药用制剂

说明书

                            发明技术领域

本发明提供了富马酸泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，简称“TDF”)新晶型A和B及制备这些结晶的方法。另外，本发明还涉及含有TDF新晶型的制剂方法。所提供的制剂可用于给药至患者来进行病毒性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的治疗和预防。

                            发明技术背景

富马酸泰诺福韦酯{化学名9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富马酸盐，通用名tenofovir disoproxil fumarate，美国商品名Viread}是一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，据认为可被直接结合进入病毒DNA链，引起病毒DNA链合成提前终止。该药新近已被制成复方药Truvada和ATRIPLA用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染。

在中国专利CN 1745755A(公开号)中报道了美国吉里德科学公司发明的含有泰诺福韦酯和富马酸(1∶1)的组合物及其合成方法。其专利仅记载了一种晶型，与本发明中的所提供的晶型不同。

本发明所报道的富马酸泰诺福韦酯新晶型A和B不同于美国吉里德科学公司发明的晶型。所有这些新晶型基本不含水及其它溶剂的结晶形态。这种新的TDF晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能。

本发明提供了富马酸泰诺福韦酯新晶型A和B及制备这些结晶的方法。所提供的新晶型具有制备方法简便，以及能使含TDF的组合物的制造和配制变得容易等优点。

另外，本发明还涉及含有日剂量10-1000mgTDF新晶型的制剂方法。

最后，所提供的制剂可用于给药至人和动物来进行病毒性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的治疗或预防。

                              发明概述

本发明的实例包括(1)晶型A：XRD特征峰以2θ角表达在约5.1、7.0、10.7、11.9、12.9、13.7、15.2、15.6、16.4、19.0、20.3、21.5、22.3、25.5、26.0、27.4、30.7和31.1处，以及DSC吸热峰在约113.1℃；(2)晶型B：XRD特征峰以2θ角表达在约5.1、7.0、10.3、11.4、14.2、15.4、16.2、18.2、19.0、20.6、25.8和31.0处，以及DSC吸热峰在约115.5℃。

本发明的实例包括含有图1-6中的任一个或多个所示的结晶形态的TDF结晶。

●图1是晶型A的结晶的XRD图。

●图2是对晶型A的结晶进行差示扫描量热测定而得到的差示热分析图。

●图3是对晶型A的结晶进行红外吸收测定而得到的红外吸收光谱。

●图4是晶型B的结晶的XRD图。

●图5是对晶型B的结晶进行差示扫描量热测定而得到的差示热分析图。

●图6是对晶型B的结晶进行红外吸收测定而得到的红外吸收光谱。

在其它实例中，本发明提供含有约6-45％ TDF和约55-94％结晶化的溶液形成结晶，从而制备TDF结晶的方法。其中，所述结晶化溶剂选自以下(I)或(I)和(II)混合溶剂。如需混合液，其体积比约1∶10至1∶1：(I)第一结晶化溶剂，TDF在其中具有高溶解度，选自(a)C_1-4烷基甲酰胺，(b)C_1-4烷基乙酰胺，(c)C_1-6烷醇，(d)甲酸C_1-4烷基酯，(e)乙酸C_1-4烷基酯，(f)C_1-4烷基酮(例如丙酮和甲基乙基酮)，(g)二甲亚砜，(h)四氢呋喃，(i)乙腈和(j)弱酸性(pH 3-4)水溶液；(II)第二结晶化溶剂，TDF在其中具有低溶解度，由(1)式R¹-O-R²的第一二烷基醚组成，其中，R¹是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，R²是2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中，R¹和R²相同或不同，或者R¹和R²两者连接在一起，形成5、6、7或8元环，(2)己烷，(3)二氯甲烷，(4)1，2-二氯乙烷或氯仿。