[发明专利]借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物响应的药物释放技术，具体涉及一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法。

背景技术

国内外已经有许多报道制备高分子药物控制释放体系方面的文献，以高分子基材和药物组成的控制药物释放体系，根据药物与高分子载体之间的作用方式，高分子药物控制释放体系可以分为两类：第一类是药物缓释体系，指药物以物理方式被高分子载体包埋的，药物缓释体系是药物分散在聚合物中，药物与聚合物只是物理共混，两者之间没有发生化学反应。用于该体系的聚合物可以是能降解的，也可以是不能降解的，其通过扩散或扩散与降解共同作用释放药物；第二类是高分子前药物，指药物分子以化学键方式连接在本身能够发生生物降解的聚合物载体上形成含药物的高聚物，通过水解或酶解而释放小分子药物。而药物控制释放体系的高分子材料可分为天然型高分子载体及合成型高分子载体，天然高分子材料类包括甲壳素、壳聚糖及其衍生物等，合成高分子材料应用较多的是聚乙二醇、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚磷酸酯、聚酸酐等。为了实现预期的释放行为，国内外学者研究和设计高分子药物控制释放载体分子结构，寻找更好的药物控制释放体系。

目前国内研究以聚氨酯为载体的药物控制释放体系都是属于药物缓释体系，如唐昌伟等合成了以溴百里酚兰为亲水性模型药物聚氨酯微球，刘育红等研究了以二异氰酸酯、聚乙二醇、木质素及硝苯地平为原料，采用悬浮缩聚法合成了聚氨酯缓释微球，黄健等合成了含抗结核药物异烟肼的生物吸收性聚氨酯水凝胶。这种物理包埋方法设计药物缓释体系存在以下几个方面的缺陷：其一，合成的载体性能往往难以满足技术上的要求；其二，药物在载体材料中有更高的分散度、药物释放复杂障碍比较多、药物难以调节释放等技术性的问题。其三，药物释放时间短。

发明内容

本发明的目的是提供一种借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方及其制备方法，该原料配方易得，制备方法简单，采用一种创新活性单体技术制备诺氟沙星高分子前药物，它是一种创新的药物控释材料，可以解决过去药物一旦释放就无法停止的不可控问题，避免了药物过量和产生抗药性，可达到延缓药物释放的目的；获得药物分布均匀和分子量高的产品；可长时间有效控制药物释放量以及释放速率等显著优点。

本发明的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的原料配方，其特征在于：前药物中各原料占总量的质量百分比为：六亚甲基二异氰酸酯1～4％，聚己内酯6～25％，扩链剂2～4％；催化剂0.03～0.09％；溶剂70～88％。

本发明的借助活性单体合成诺氟沙星高分子前药物的制备方法，其特征在于：按以下步骤制备：

(1)制备诺氟沙星活性单体；

(2)按所述原料合成聚氨酯载体，采用化学结合法将诺氟沙星活性单体结合到聚氨酯载体上，制备诺氟沙星高分子前药物。

本发明的显著优点是解决了现有技术存在的问题和缺陷：

一.本发明的高分子前药物是采用化学结合方式载药，这种方法可以克服物理包埋方法设计药物缓释体系药物释放复杂障碍比较多、药物难以调节释放等技术性的问题，解决了过去药物一旦释放就无法停止的不可控问题，避免了药物过量和产生抗药性，可达到延缓药物释放的目的。

二.采用创新活性单体技术，即对诺氟沙星原药的化学结构进行修饰，将具有不同活泼氢的小分子原药物转变成具有相同仲胺基活性的诺氟沙星活性单体，与诺氟沙星原药物相比，它活性高，比较容易耦合到聚氨酯载体上，可合成分子量大的含药物量较多的高分子前药物。这种创新技术可以克服物理包埋方法设计药物缓释体系药物分布分散、不均一性，获得药物分布均匀。

三.可用于长时间控制药物释放，通过改变进料比来调整药物含量，制备具有不同药物浓度的载药高分子产品，以期达到有效控制药物释放量以及释放速率。

具体实施方式

本发明采用的扩链剂为诺氟沙星活性单体；载体为以六亚甲基二异氰酸酯和聚己内酯为原料的聚氨酯；催化剂为二月桂酸二丁基锡；溶剂为二甲基亚砜。

制备诺氟沙星活性单体的具体步骤为：

(1)在250mL锥形瓶中，将计量好质量百分比的的三氯甲烷85～93％、诺氟沙星1～4％、三苯基氯甲烷2～10％和三乙胺1～5％，全部混合，在常温下磁力搅拌，反应2～5h后得到澄清溶液。

(2)向步骤(1)所述的澄清溶液中加入相当于三氯甲烷体积1～2倍的甲醇，于40～50℃下搅拌1～2h，使溶液完全转化为沉淀为止；

(3)把步骤(2)所述的沉淀物进行多次重结晶提纯，去除杂质，得纯净物质；