[发明专利]用于递送具有增强的药理性质的活性剂的方法和组合物

说明书

本发明是在得到来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助号EB00188和GM-061232的政府支持下完成的。美国政 府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及用于改善要递送至对象(subject)的活性剂(active agents) 的药理性质的方法和制剂。

发明背景

许多候选药物或者甚至临床应用药物的一个重要问题是体内功效 (in vivo efficacy)不足或不令人满意。体内功效不足可以以多种方式表 现，比如(i)活性化合物的生物利用度(bioavailability)低；(ii)活性 化合物的不期望的短半衰期，(iii)和/或活性化合物的不期望的高全 身毒性(systemic toxicity)。为了避免从临床应用上排除其它有希望的药 物，仍需要增强活性化合物在其递送至人类或动物对象时的体内功效 的新方法。

Danielle等人的美国专利No.6,004,782描述了生物弹性(bioelastic) 多肽及其在宿主细胞中的表达。其作为包含治疗剂的融合蛋白的用途 以粗略地方式描述在其中的第15栏，第43-53行。其中没有提议，也 没有描述增强活性剂的体内功效。

Chilkoti的美国专利No.6,582,926尤其描述了通过将要递送的化 合物作为与经历逆温度转变(inverse temperature transition)的聚合物 (比如ELP)的结合物来递送而靶向化合物到对象中感兴趣部位的方 法。要递送的化合物包括某些放射性核素、化疗剂(chemotherapeutic agents)、细胞毒素剂(cytotoxic agents)和显影剂(imaging agents)，如在 第11栏，第6-21行列出的。其中没有提议，也没有描述增强活性剂的 体内功效。

Chilkoti的美国专利No.6,852,834尤其描述了可通过相变分离的 融合蛋白，主要是改善其在制备期间的产率。治疗蛋白质的融合蛋白 一般地描述在第11栏第10-24行。其中没有提议，也没有描述增强活 性剂的体内功效。

发明概述

本发明提供一种增加活性剂的体内功效的方法，其包括：给药至 对象偶合至生物弹性聚合物(bioelastic polymer)或弹性蛋白样肽 (elastin-like peptide)的活性剂，其中与给药至对象没有偶合至(或没有 连接)生物弹性聚合物或ELP的相同活性剂相比，所述活性剂的体内 功效得到增强。体内功效可以以一种或多种下述方式增强：溶解性、 生物利用度、有效治疗剂量、制剂相容性、抗蛋白水解性(resistance to proteolysis)、给药的肽活性治疗剂的半衰期、给药后体内持久性和给药 后身体清除率(rate of clearance)。

换言之，本发明提供一种递送活性剂至对象的方法，其包括：向 所述对象给药所述活性剂和弹性蛋白样肽的结合物(conjugate)；其中当 将所述活性剂以结合的形式作为所述结合物给药至所述对象时，与将 相同量的所述活性剂以非结合的形式给药至所述对象相比，所述活性 剂在所述对象中的体内功效得到增强。在某些实施方案中，其中当将 所述活性剂以结合的形式作为所述结合物给药至所述对象时，与将相 同量的所述活性剂以非结合的形式以相同方式(例如，相同剂量的活 性剂、在相同的赋形剂或载体组合物中给药，按相同的给药途径)给 药至所述对象相比，在所述对象中获得了至少一种下述的功效：(i) 所述活性剂的生物利用度更高；(ii)所述活性剂的半衰期更长；(iii) 所述活性剂的全身性毒性更小。

所述活性剂可以是诊断剂、治疗剂、显影剂或化疗剂。在某些实 施方案中，所述活性剂是(i)小分子，(ii)放射性核素，(iii)肽， (iv)肽模拟物(peptidomimetic)，(v)蛋白质，(vi)反义寡核苷 酸，(vii)肽核酸，(viii)siRNA，(ix)金属螯合物或(x)碳水化 物。在某些实施方案中，所述活性剂是蛋白质或肽。在某些实施方案 中，所述活性剂是抗体比如治疗抗体或诊断抗体。

所述结合物通常以治疗有效量按照任何合适的途径比如非肠道注 射给药至对象。

本发明的一个进一步的方面是在药学可接受的载体中的如本文描 述的结合物。