[发明专利]神经胶质瘤的诊断、预后和治疗方法

权利要求书

1.治疗神经胶质瘤肿瘤的方法，其包括：

(a)在肿瘤样品中测量一组GDM的表达；

(b)确定肿瘤子类PN、Prolif或Mes；和

(c)根据子类与至少有效量的治疗剂接触；

其中

(I)呈现为Prolif子类的肿瘤用如下组合疗法治疗，所述组合疗法包括接 触有效量的(a)Akt拮抗剂和/或Prolif-拮抗剂和/或抗有丝分裂剂、和(b) 神经分化剂；

(II)呈现为Mes子类的肿瘤用如下组合疗法治疗，所述组合疗法包括接 触有效量的(a)Akt和/或Mes-拮抗剂和/或抗血管发生剂、和(b)神经分化 剂；和

(III)呈现为PN子类的肿瘤用如下组合疗法治疗，所述组合疗法包括接 触有效量的：(1)PN-拮抗剂；和/或(2)神经分化剂；任选组合有以下一 种或多种：(3)Akt拮抗剂；(4)抗有丝分裂剂和(5)抗血管发生剂。

2.权利要求1的方法，其中利用分级群聚比较肿瘤与一组神经胶质瘤样品 来分出子类。

3.权利要求1的方法，其中利用k均值群聚比较肿瘤与一组神经胶质瘤样品 来分出子类。

4.权利要求1的方法，其中利用投票方案比较肿瘤与一组神经胶质瘤样品 来分出子类。

5.权利要求1的方法，其中通过比较肿瘤与一组预先分类的神经胶质瘤样 品间的一组GDM标志物的表达相似性来分出子类。

6.权利要求1的方法，其中所述PN拮抗剂选自下组：表A所示的PN标志物， 其中除了DLL3、Nog、Olig1、Olig2、THR和ASCL1。

7.权利要求1的方法，其中所述Prolif拮抗剂选自下组：表A所示的任意Prolif 标志物的拮抗剂。

8.权利要求1的方法，其中所述Mes拮抗剂选自下组：表A所示的任意Mes 标志物的拮抗剂。

9.权利要求1的方法，其中所述Akt拮抗剂选自下组：akt1、akt2、akt3的拮 抗剂，PIK3、PD1、FRAP、RPS6KB1、SGK、EGFR、IGFR的调控或 催化结构域的拮抗剂，和PTEN、INPP5D或INPPL1的活化剂、刺激剂或 恢复剂。

10.权利要求1的方法，其中所述抗有丝分裂剂选自下组：替莫唑胺、BCNU、 CCNU、洛莫司汀、gliadel、依托泊苷、卡莫司汀、伊立替康、托泊替 康、丙卡巴肼、顺铂、卡铂、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、放线菌 素D、博来霉素、普卡霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、帕利他塞、auristatins、 美登木素生物碱。

11.权利要求1的方法，其中所述抗血管发生剂选自下组：VEGF拮抗剂、抗 VEGF抗体、VEGFR1和VEGFR2拮抗剂。

12.权利要求1的方法，其中所述神经分化剂选自下组：MAP2、β-管蛋白、 GAD65和GAP43。示例性的神经分化剂包括，但不限于：视黄酸、丙戊 酸及其衍生物(如，酯、盐、类视黄醇、视黄酸盐/酯、丙戊酸盐/酯、 等)；甲状腺激素或其他甲状腺激素受体激动剂；noggin；BDNF、NT 4/5 或其他NTRK2受体激动剂；提高转录因子ASCL1、OLIG1表达的试剂； dll3激动剂，Notch 1、2、3或4拮抗剂、γ分泌酶抑制剂，包括nicastrin、 Aph1A、Aph1B、Psen1、Psen2和PSENEN的小分子抑制剂，δ样配体(Dll)-1 拮抗剂，δ样配体(Dll)-4，jagged 1拮抗剂，jagged 2拮抗剂；numb激动 剂或numb样激动剂。

13.预后和/或诊断神经胶质瘤的方法，其包括：

(a)测量一组GDM的表达；

(b)确定肿瘤子类PN、Prolif或Mes；和

(c)预后和/或诊断疾病结果；

其中Prolif或Mes子类指示较差的预后或缩短的存活时间，而PN子类指示 较好的预后或延长的存活时间。