[发明专利]制备非晶的、无水结晶的或水合结晶的多西紫杉醇的方法

说明书

相关申请的交叉引用 

本申请要求2006年1月2日提交的韩国专利申请No.2006-0000276的优先权，本发明将其完全引入作为参考。 

发明背景 

(a)技术领域

本发明涉及制备高纯度，非晶的、无水结晶的或水合结晶的多西紫杉醇(docetaxel)的方法，该方法使用几种溶剂，通过溶剂沉淀、胶体形成等手段实现，具有高转化率和高收率。 

(b)相关领域描述 

同紫杉醇(paclitaxel)一样，多西紫杉醇用作重要的抗癌药剂之一。多西紫杉醇是通过从紫杉的叶和干中得到多西紫杉醇的前体如10-去乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III等，然后将所得前体通过化学反应经半合成而得多西紫杉醇。 

与紫杉醇类似，多西紫杉醇在大多数药学溶剂(包括水)中表现出很弱的溶解性，因此在其配制和处方方面受到很多的限制。 

物质的溶解性受到该物质的固态属性的影响，有文献表明非晶结构的溶解度比其最稳定的结晶结构的溶解度高出10倍至1600倍(Bruno C.Hancock和Michael Parks，What is the true solubilityadvantage for amorphous pharmaceuticals.Pharmaceutical Res.2000，17，397-404)。这表明尽管物质对特定溶剂的溶解性很大程度上决定于该物质本身的属性，但可通过改变该物质的构型来改善其溶解性。除改变物质的构型外，物质的溶解度和溶解速率还可以通过减小物质颗粒的尺寸，从而增大它们的表面积来改善。另一方面，如果颗粒的构型是非晶的，与结晶构型相比，它们的稳定性通常会随储存时间的增长而降低。Jacques Doveze等的韩国专利No.10-0391753公开了多西紫杉醇水合物比其无水物更稳定。 

相应地，因多西紫杉醇的属性随其最终形态(包括非晶、结晶形 态、水合物形态及无水物形态)变化时，有必要根据其最终用途选择性地制备具有合适形态的多西紫杉醇。然而，至今为止，几乎没有公开过任何能选择性地制备具有特定形态的多西紫杉醇的方法。 

最近，由于水合物的稳定性，人们越来越关注多西紫杉醇水合物的制备方法。Jacques Doveze等在韩国专利No.10-0391753中描述了通过水和具有1至3个碳原子的脂肪族醇的混合物中结晶多西紫杉醇来，并在大约40℃、减压到4至7kPa、相对湿度控制在大约80％的潮湿气氛下干燥所得产物来获取多西紫杉醇三水合物。该专利中提出的方法包含结晶和水合两个过程。在结晶过程中，在优选温度为40至60℃将多西紫杉醇溶解于具有1至3个碳原子的脂肪醇中，然后在相同温度向其中加入纯净水(purified water)，冷却得晶体。在该实施方案中描述了将303g多西紫杉醇加热至50℃直至其完全溶解于0.983L乙醇中，保持在50℃的温度，将4.39L纯净水在1小时内加入到混合物中。然而，该结晶过程需要在溶剂下直至高温下加热至少1小时，这可能会导致多西紫杉醇因其不稳定性而降解。尽管已表明在该实施方案中所使用样品的滴定度在结晶过程中从最初的92.4％提高至98.7％，但结晶过程中产生的降解物质可能包含在所含杂质中。因此，就需要对所描述的实施方案进行评估并将采用了多西紫杉醇的结晶过程中出现的杂质与纯度高达99.5％的多西紫杉醇比较，因为该过程是制备过程的最后一步，其决定了最终产物的形态。据此，该方法的局限之处在于其没有对采用了低滴定度样品的结晶过程产生的降解产物进行评估。 

Arun Prakash Sharma等在美国专利No.6,838,569中公开了紫杉醇和多西紫杉醇三水合物的纯化方法。在上述方法中，部分纯化的多西紫杉醇在烷烃-氯代烷烃、丙酮-己烷条件下纯化至99.53％的色谱纯度，进而用乙腈和水结晶。在50至70℃温度将纯化的多西紫杉醇溶解于乙腈后，向其中缓慢加入纯净水，在15至20℃温度另外进行搅拌得沉淀。对于上述专利中公开的方法，尽管未提及溶解时间，但即使在结晶前后的纯度只有很小的改变，也不可避免在加热至50至70℃时多西紫杉醇会发生降解。另外，因为所采用的过程为最终的纯化步骤，回收率可能是非常重要的因素。本发明所述的实施方案表明在结晶之前由460g无水多西紫杉醇能获取415g多西紫杉醇三水合物(含水量 6.8％)，但是考虑到含水量，实际的收率为大约84％，这样一个收率是非常低的。这是常用的重结晶方法的弊端之一。