[发明专利]制备孟鲁司特及其中间体的方法

说明书

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2005年11月18日提交的序号为60/737,752；2006年4月24日提交的序号为60/794,429；以及2006年9月1日提交的序号为60/824,382的美国临时专利申请的优先权利益，各临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及孟鲁司特(montelukast)的合成、药用物质、以及在该合成中有用的中间体和方法。

背景技术

孟鲁司特，化学名称为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，具有下列式(1)的结构：

孟鲁司特一钠盐(孟鲁司特钠)通常用于治疗哮喘和/或季节性变态反应。它以口服片剂、咀嚼片剂和颗粒形式以商品名(Merck)上市销售。

BELLEY等的美国专利5,565,473(也参见相应的EP 0 480717)公开包括孟鲁司特及其盐在内的一类药学上有用的化合物。U.S.5,565,473的实施例146结合实施例161公开如下的孟鲁司特钠的合成：

这里使用的THP是指四氢吡喃基。

在U.S.5,565,473中提出了许多其它合成方案用于制备不饱和羟基烷基喹啉酸，其一般来说可以包括孟鲁司特。然而，这些其它方案无一特别适用于制备孟鲁司特。例如，U.S.5,565,473中的方法B包括使“通式(XII)”的化合物与式R²M的有机金属化合物反应以产生“通式(Ia)”的化合物。使用孟鲁司特的相应取代基，该方法会依照以下方案，其中式(2)化合物是“通式(XII)”的代表性化合物：建议M是方法A中的MgBr或Li。唯一公开的制备“通式(XII)”化合物的方法对于制备孟鲁司特，即对于制备该假设的式(2)化合物来说并不理想。具体地说，方法B中的工艺要求“通式(XI)”化合物的偶合反应。如果应用于孟鲁司特的相应取代基，该反应将会如下：但是该方法不能立体选择性地提供孟鲁司特合成所要求的如上建议的呈R-构型的化合物(2)。相反，仅仅可以获得外消旋产物并且没有提出如何使该外消旋物分解成单一对映异构体的方法。

适合制备孟鲁司特的方法从甲基酯化合物(18)起始。该化合物(18)是现有技术的已知化合物(参见EP 480717中的化合物XXVII)而且可以通过EP 480717中的实施例146的步骤1-2制成。它可以作为一水合物以固体形式分离。

在2005年3月17日提交的专利申请US-2005-0245568-A1中，式(20)的乙酰硫酯化合物作为孟鲁司特制备方法中的中间体公开并且可以如下列反应方案中所示从化合物(18)制成：化合物(20)任选地在它如上述US-2005-0245568中更充分描述的那样通过用肼处理转化成硫醇化合物(3)之后，与式(5)化合物反应：其中，上述式中R是氢或C1-C4烷基，以及L为选自卤素或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的离去基团，形成如US 5,565,473中的式(2)化合物，或(2a)：其中，R为C1-C4烷基。因而，当式(5)中R为氢时，直接形成化合物(2)。当式(5)中R为C1-C4烷基时，则形成式(2a)化合物。L被描述成通常表示氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应可以在惰性溶剂中在碱的存在下并且优选在惰性气体氛围下进行。式(2)和(2a)的化合物可以转化成孟鲁司特或其盐，一般如US 5,565,473所示通过卤化甲基镁进行。

在2005年3月17日提交的US-2005-0245569-A1中公开的可替代的反应途径中，如以下反应方案中所示使化合物(20)在惰性溶剂例如四氢呋喃中与甲基锂进行反应以形成化合物(6)：

在下一步中，通过与肼反应从式(6)的化合物原位制成化合物(4)并且可以将它随后转化成孟鲁司特。反应方案可以表示如下：

提供可替代的适合于大规模生产的制备孟鲁司特的方法和/或改进上述各种方法，将是理想的。特别地，能够实现良好收率和高纯度而且能够可靠地进行控制的方法在工业药物化学中是重要的。

发明内容

本发明提供包括新的制备孟鲁司特和/或孟鲁司特钠用的固体中间体的几种新化合物以及制备和使用它们的方法。