[发明专利]雄激素受体调节剂的多晶型物－N －(3H－咪唑并[4,5－B]吡啶－2－基甲基)－2－氟－4－甲基－3－氧代－4－氮杂－雄－1－烯－17－β－甲酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及N-(3H-咪唑并[4，5-B]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5-α-雄-1-烯-17-β-甲酰胺的结晶和无定形形式以及溶剂合物，所述化合物是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)。该SARM从而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素给药改善的病况，如骨质疏松症、牙周病、骨折、脆弱(frailty)和肌减少症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗与低睾酮有关的精神障碍，如抑郁症、性机能障碍和认知下降。SARM，作为特定组织中的拮抗剂，还可用于其中升高的雄激素水平或活性引发症状的病况，如良性前列腺增生和睡眠呼吸暂停。

背景技术

雄激素受体(AR)属于类固醇/甲状腺激素核受体的超家族，该超家族另外的成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在身体的多种组织中表达，并且是用以介导雄激素如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理学以及病理生理学作用的受体。在结构上，AR由三个功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体的作用的化合物被称为AR激动剂，而抑制内源性AR配体的作用的化合物被称为AR拮抗剂。

雄激素配体结合于AR产生配体/受体复合物，其在转移到细胞核中之后结合于存在于细胞核中的靶基因的启动子区或增强子区的DNA调控序列(称为雄激素反应元件)。然后募集称为辅因子的其它蛋白质，它们结合于受体引起基因转录。

雄激素治疗已被用于治疗多种雄性病，如生殖障碍和原发性或继发性雄性性腺机能减退症。此外，已经研究了许多天然或合成的AR激动剂，用于治疗肌与骨胳疾病，例如骨病、造血障碍、神经肌肉疾病、风湿病学疾病、消耗性疾病，和用于激素替代治疗(HRT)，如雌性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺用于治疗前列腺癌。因此，可用于以组织选择性方式活化(“激动”)AR功能的化合物是有用的，其可产生所需的雄激素的骨骼和肌肉的合成代谢作用，而没有消极的雄性化特征，如雄性化和抑制高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。

雄激素对绝经后骨质疏松中骨的有利作用在最近的使用组合的睾酮和雌激素给药的研究中有案可查[Hofbauer等人，Eur.J.Edocrinol.140：271-286(1999)]。在大型的2年、双盲对比研究中，口服结合雌激素(CEE)和甲基睾酮的组合表现出有效促进脊柱和髋部中的骨质量增加，而单独的结合雌激素治疗预防骨损失[J.Reprod.Med.，44：1012-1020(1999)]。

另外，有证据表明在用CEE和甲基睾酮治疗的妇女中热潮红减少；然而，治疗妇女中有30％受到粉刺和面部毛发显著增加(所有当前的雄激素药物疗法的并发症)的困扰[Watts等人，Obstet.Gynecol.，85：529-537(1995)]。还发现向CEE中加入甲基睾酮降低HDL水平，如其它研究中所示的。因此，当前雄激素治疗的雄性化可能性和对脂质分布的影响提供了用于开发组织选择性雄激素受体激动剂的理论基础。

雄激素在男性的骨新陈代谢中起到重要作用[Anderson等人，“Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects ofsix months of treatment on bone mineral density and cardiovascular riskfactors”，Bone，18：171-177(1996)]。即使在患有骨质疏松症的性腺丰富的(eugonadal)男性中，对睾酮治疗的治疗学反应显示雄激素发挥重要的骨合成代谢作用。在肌内注射睾酮酯250mg给药5到6个月之后，平均的腰部BMD从0.799gm/cm2增加到0.839g/cm2。因此SARM可用于治疗男性的骨质疏松症。