[发明专利]产生有机胺的超极化羧酸盐的方法

说明书

本发明涉及产生有机胺和氨基化合物的超极化羧酸盐的动态核 极化方法以及用于该方法的组合物。

磁共振(MR)成像(MRI)已成为特别吸引医师的成像技术，因为它 以非侵入性的方式获得患者的身体或其部分的图像，并且不会使得患 者和医护人员暴露于中可能有害的射线诸如X-线中。由于它的高质量 图像，MRI是对于软组织和器官有利的成像技术，并且它能辨别正常 与病变组织，例如肿瘤和损伤。

可用或不用MR对比剂进行MRI。然而，经对比增强的MRI通 常使探测更小的组织变化成为可能，成为探测早期变化如小的肿瘤或 转移的强大工具。

几种对比剂已经用于MRI。可溶于水的顺磁性金属螯合剂，例如， 钆螯合剂，如Omniscan^TM(GE Healthcare)是广泛使用的MR对比剂。 由于它们的低分子量，当将它们给予血管时，它们迅速分布于细胞外 间质(即血液和组织间隙)。它们也相当迅速地从身体中清除。

另一方面，血池MR对比剂，例如超顺磁性氧化铁颗粒，滞留在 血管中延长的时间。已经证明，它们在肝脏中非常有益于增强反差， 但也检测出毛细血管渗透性异常，如，为肿瘤血管新生引起的肿瘤中 “渗漏的”毛细血管壁。

尽管上述的对比剂具有无异议的卓越特性，但是它们的应用并非 无任何风险。虽然顺磁性金属螯合剂通常具有高度稳定性常数，但在 给药后毒性金属离子可能在体内释放。再有，这些类型的对比剂显示 特异性差。

WO-A-99/35508公开采用高T₁剂超极化的溶液作为MRI对比剂 的患者的MR研究方法。术语“超极化”意指，使存在于高T₁剂中的 NMR活性核，即具有非零核自旋的核，优选¹³C-或¹⁵N-核的核极化， 提高至超过在室温和1T(热力极化)发现的水平。一旦提高了NMR活 性核的核极化，这些核的激发态和基态核自旋状态之间的总体粒子数 差(population difference)显著增加，因此MR信号强度成百倍地放大。 当使用超极化的富含¹³C-和/或¹⁵N-高T₁剂时，它们将基本上不受背景 信号影响，因为自然丰富的¹³C和/或¹⁵N可以忽略不计，因此图像反 差将有利地大。常规MRI对比剂和这些超极化的高T₁剂的主要差别 是，前者的对比变化是由于影响身体中水质子的弛豫时间引起的，而 后类试剂可被认为是非放射性示踪剂，因为获得的信号单独由该试剂 引起。

在WO-A-99/35508中，公开了用作MR成像剂的多种可能的高 T₁剂，它们包括非-内源性的和内源性的化合物，如乙酸盐、丙酮酸盐、 草酸盐或葡糖酸盐、糖如葡萄糖或果糖、尿素、酰胺类、氨基酸类如 谷氨酸盐、甘氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸盐、核苷、维生素如抗坏血 酸、青霉素衍生物和磺胺类。还声称代谢循环，诸如柠檬酸循环中的 中间体如反丁烯二酸和丙酮酸是用于代谢活性的MR成像的优选成像 剂。

在人和非人动物体内代谢过程起作用的超极化的MR成像剂引起 人们极大的注意，因为这些超极化的成像剂可用于体内MR研究中获 得有关组织代谢状态的信息，即它们用于代谢活动的体内成像。例如， 组织代谢状态的信息被用于辨别健康和患病的组织。

丙酮酸盐是在柠檬酸循环和超极化的¹³C-丙酮酸盐转化为超极化 的¹³C-乳酸盐中起作用的化合物，超极化的¹³C-碳酸氢盐和超极化的 ¹³C-丙氨酸可用于人体代谢过程的体内MR研究。例如，如在 WO-A-2006/011810中详细描述的那样，超极化的¹³C-丙酮酸盐可用 作体内肿瘤成像的MR成像剂，并且如在WO-A-2006/054903中详细 描述的那样，用于评估心肌组织存活性。

必须强调的是，超极化成像剂的信号衰减是由于弛豫以及一给予 患者身体时就被稀释。因此生物体液(如血液)中的成像剂T₁值必须充 分长以使试剂能够以高度超极化的状态分布至患者身体中的靶位点。 除了成像剂具有高T₁值外，达到高度极化水平是非常重要和有利的。