[发明专利]作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂

说明书

本发明涉及肟和丙酰胺化合物，和相关组合物以及作为治疗剂使用的 方法。

糖皮质激素类提供对于诸如哮喘和类风湿性关节炎的炎性疾病的有效 治疗。然而，严重的全身副作用限制了可以给与的剂量和它们的长期效用。 该副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制，骨质疏松症，青年减少 的骨生长，行为改变以及脂质和糖代谢紊乱。

糖皮质激素受体(GR)是已知为核激素受体的基因家族成员。在结合 它们的关联配体后，这些受体被活化并且能够正和负调节转录。该调节的 详细机制尽管没有完全被了解，但是已经逐渐变得清晰。糖皮质激素受体 可以自由扩散穿过质膜进入细胞，在那它们结合存在于细胞质内的GR。 一旦结合，该受体的构象变化导致几种伴侣蛋白的释放，使得GR/配体复 合物移位到核上，二聚化并且特异性地和紧密地结合到调节基因的启动子 中的回文DNA序列上。激素结合的受体然后募集一组称为辅激活物复合 物的蛋白。需要该复合物起始转录，并且通过募集细胞的转录机器和组蛋 白乙酰转移酶两者来工作，这两者参与开启所述启动子附近的染色质。通 过GR激活许多在它们的启动子中含有GREs(糖皮质激素应答元件)的基 因的转录。这些包括参与糖异生、中间代谢和应激反应的基因。

除了GR施加的对GREs的转录控制以外，许多基因，特别是参与炎 症反应的那些，必须通过备选机制进行控制，因为在这些基因的启动子中 没有GREs出现。许多促炎基因的启动子不含有针对转录因子NF-kB和 AP-1的结合位点。已经显示GR/配体复合物通过直接与NF-kB或AP-1相 互作用和抑制通过转录因子的转录上调来阻抑促炎基因的转录。使用不能 DNA结合的GR突变体的体外工作显示：由GR介导的反式阻抑可以在遗 传上与反式激活分离。该分离进一步被以下研究支持：在该研究中产生′ 敲入′转基因小鼠，其中野生型GR被类似的DNA结合结构域突变体替代。 这些小鼠不能够调节诸如酪氨酸氨基转移酶(TAT)的GRE-依赖型GR靶基 因或诸如阿片皮质素原(POMC)的通过与阴性GRE相互作用而被负调节的 基因。相反，这些小鼠能够反式阻抑通过NF-kB或AP-1激活的基因。因 此，当前接受的关于炎症的皮质甾类控制的模型预测：GR，NFkB和AP-1 在复杂的调节网络中相互作用，导致细胞因子表达的阻抑。按照该模型， 保留反式阻抑活性和丧失反式激活活性的糖皮质激素调节剂将具有更少 的与肾上腺抑制、行为改变和糖异生相关的副作用。所述抗炎效果将被保 留。

本发明涉及式I的化合物：

其中

A是CH₂或C＝O；

R¹是H或C₁-C₆烷基；

R²和R³各自独立地是H，CF₃，NO₂或任选取代的五元杂芳环；或

R²和R³一起形成被0-2个取代基取代的六元杂环，所述取代基选自C₁-C₆烷基和氧代，条件是当R²和R³一起形成噁唑啉环时，A是CH₂；

X是O或N-OR⁴，其中R⁴是H或C₁-C₆烷基；

及其药用盐。

本发明另一方面涉及一种通过调节糖皮质激素受体治疗炎性疾病的方 法，该方法包括向需要其的受试者施用式I的化合物或其药用盐。

本发明另一方面是药物组合物，其包含有效量的式I的化合物或其药 用盐；和药用赋形剂。

本公开内容中引用的所有出版物通过参考完整地结合于此。

除非另外指出，用于本申请(包括说明书和权利要求书)的下列术语 具有以下给出的定义。应当注意，如在说明书和后附权利要求书中所用， 单数形式“一个/种(a)”，“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除 非上下文明显有另外的规定。