[发明专利](S)－6－甲基氧杂烷基依西美坦化合物及相关使用方法

说明书

本申请要求2005年9月30日提交的申请第60/722,204号的优先权，该申请的 全部内容以参考的方式结合在本说明书中。

发明背景

异常细胞增殖通常表现为分裂速率增加，在一些情况下是不受控制的生 长。增殖细胞紊乱的一个例子是肿瘤。除了造成严重的健康危险，原发性恶性 肿瘤倾向于侵入周围组织和转移至身体远端器官而尤其恶劣。迄今为止，最常 用的治疗肿瘤形成，尤其是实体瘤形式的肿瘤形成的方法包括外科手术、放疗、 药物治疗以及上述方法的组合。

乳腺癌的药物治疗包括给予患者依西美坦。从美国食品药品管理局网站上 获得的产品信息将依西美坦描述为不可逆的甾体芳香酶灭活剂。依西美坦(商品 名)的化学结构为6-亚甲基雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮。其分子式为 C₂₀H₂₄O₂，结构通式为：

其中，依西美坦能够降低绝经后妇女中循环的雌激素浓度，从而提供了对 一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的治疗。

美国专利第4,808,616号和第4,904,650号描述了6-亚烷基雄烷-1，4-二烯 -3，17-二酮衍生物(例如依西美坦)及其制备方法。美国专利第4,876,045号描述了 制备雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮的6-亚甲基衍生物的方法，该方法包括使17-羟基 前体与甲醛和胺反应，然后氧化所得化合物。美国专利第4,990,635号描述了制 备雄烷-1，4-二烯-3，17-二酮的6-亚甲基衍生物的方法，该方法包括使雄烷-3，5- 二烯-17-酮与甲醛和胺反应，然后使所得化合物脱氢。

该文献中也描述了适用于制备依西美坦的中间体的制备。在美国专利第 3,274,176号中，描述了制备1，3-二吡咯烷基-Δ3，5-雄烷二烯-17-酮的方法，该方 法包括使Δ1，4-雄烷二烯-3，17-二酮与吡咯烷回流，残留物在甲醇中结晶，得到 1，3-二吡咯烷基-Δ3，5-雄烷二烯-17-酮。在德国专利DD 258820中，由雄烷-1，4- 二烯-3，17-二酮经1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮来制备6-羟基甲基-雄烷 -1，4-二烯-3，17-二酮。将1，3-二吡咯烷并雄烷-3，5-二烯-17-酮的苯-乙醇溶液与水 性甲醛(HCHO)搅拌直到反应完全。2005年1月14日提交的共同待批的国际申请 PCT/US2005/001248(PCT公开号WO 2005/070951)也描述了适用于制备依西美 坦的中间体的制备，该申请的内容以参考的方式结合在本说明书中。

依西美坦产品信息的临床药理学声称其对乳腺癌细胞生长的作用机制是 雌激素依赖性的。芳香酶是绝经前和绝经后妇女中将雄激素转化为雌激素的主 要酶。据报道，绝经后妇女中循环雌激素的主要来源是肾上腺和卵巢雄激素(雄 烯二酮和睾酮)通过芳香酶转化为雌激素(雌酮和雌二醇)。通过抑制芳香酶来减 少雌激素对于一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者是有效和选择性治疗 方法。依西美坦作为不可逆的甾体芳香酶灭活剂，用作芳香酶的假底物，加工 形成不可逆地结合酶活性部位的中间体，从而导致其失活。依西美坦降低绝经 后妇女中循环的雌激素浓度，从而提供对一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后 患者的治疗。

然而，仍然需要鉴别新的有效的癌症治疗剂。

发明概述

根据上述内容，本发明的目的是提供化疗化合物、组合物和/或它们的使用 和制备方法，从而克服现有技术的各种缺陷和缺点，包括上述那些缺陷和缺点。 本领域技术人员应理解，本发明的一个或多个方面满足了一些目的，而一个或 多个其它方面则满足了其它一些目的。在所有方面，每个目的不是同等地应用 于本发明的每个方面。因此，以下目的可视作相对于本发明任一方面的可选方 式。

本发明的一个目的是提供一种或多种化合物、组合物和/或方法，较广义地 说治疗癌症疾病状态，具体地说治疗非激素和/或雌激素依赖性的疾病或病症。

本发明的另一个目的是提供一种或多种化合物、组合物和/或方法以对癌细 胞生长或增殖造成不良影响而不限制芳香酶抑制作用。

本发明的另一个目的是提供依西美坦6-亚甲基取代基更广泛的应用而不限 于任何一种化合物或组合物，以实现本文所述效果。