[发明专利]坎地沙坦西来替昔酯的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及作为治疗高血压和相关疾病和症状药物的活性成分的坎地沙坦及其药学上可接受的盐和酯的改进的生产方法。

技术问题

式(I)的坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)的化学名为(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。由于其能够抑制血管紧张素转化酶而广泛用于高血压和相关疾病和症状的治疗。由于它是一种血管紧张素II受体拮抗剂，坎地沙坦西来替昔酯避免了钙拮抗剂的副作用，并且显示出高稳定性和显著的治疗效果。目前，坎地沙坦西来替昔酯以外消旋混合物形式销售。其可以按照公开的专利，例如EP 0 720 982 B1和EP 0 459 136生产。

如同下面所指出的，如果提供一种更有效、更经济的制备坎地沙坦西来替昔酯的方法将非常有利。

发明背景

EP 0 720 982 B1公开了在盐酸存在下，于甲醇中通过脱除三苯甲烷(三苯甲基)部分的保护制备坎地沙坦西来替昔酯。该方法的缺点是产率极低，而且产品需要用色谱方法纯化。

EP 0 668 272还教导了一种在甲醇中用无水氯化氢的改进的脱保护方法。与EP 0 720 982 B1相比产率略有提高，但分解产物的比例依然较高。上述方法的缺点包括强腐蚀性酸的使用以及需要用复杂的提取法或色谱纯化法处理反应混合物。

WO 2005/021535公开了在中性或微碱性条件下，于无水的C1-C5醇中，回流温度下通过溶剂分解脱除三苯甲基基团制备坎地沙坦西来替昔酯。报导的转化为坎地沙坦西来替昔酯的转化率在76％-91％之间，但这在工业化生产中仍不是最理想的，而且报导的反应时间要24小时，从工业角度看这是另一个缺点。此外，回流温度下反应时间越长，分解产物越多。

WO 2005/037821描述了用甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸和三氟乙酸，或者仅在甲苯、甲醇和水的混合物中回流三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯，从(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)脱除四唑基的保护。这些方法的缺点是脱保护反应不完全，而且因为存在杂质，产物主要以粘性油形式分离。

WO 2005/051928教导了生产四唑基化合物的方法，包括用有机酸从N-被保护的四唑基化合物，尤其是坎地沙坦西来替昔酯除去保护基。由于反应温度低，在30℃-35℃之间，产率不超过60％，而且需要额外的提取以及活性炭和硅藻土纯化，这明确表明有不希望的副产物和/或起始原料存在。

发明概述

本发明提供了一种改进的合成方法，用于生产作为治疗高血压和相关疾病和症状药物的活性成分的坎地沙坦及其药学上可接受的盐和酯，该方法包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去四唑基的保护基。通常认为所有种类的Lewis酸都有空轨道和/或LUMO，都带有完全或者部分正电荷。常用的Lewis酸，例如三氟化硼、三卤化铝和/或二卤化锌。

本发明优选的具体实施方式提供了一种得到坎地沙坦和其药学上可接受的盐或酯的改进的脱保护反应，该反应包括在Lewis酸存在下，于极性有机溶剂中，从四唑基部分除去三苯甲烷(三苯甲基)保护基。优选使用的Lewis酸是二卤化锌，包括二氟化锌、二氯化锌、二溴化锌或二碘化锌，最优选用二氯化锌。

意外地发现，在坎地沙坦及其药学上活性酯和盐的制备中，特别是坎地沙坦西来替昔酯的制备中，如果Lewis酸存在下，于极性有机溶剂中进行，四唑基的保护基的脱保护反应，尤其当四唑基的保护基是三苯甲基时产率高很多。与现有技术的脱保护方法相比，反应时间短，因此可以制备出杂质水平低的坎地沙坦西来替昔酯。

另一方面，本发明提供基本不含有结构式(II)的2-氧杂质的坎地沙坦西来替昔酯，

其中R₁是烷基或烷基芳基，例如甲基、乙基、苄基等；以及R₂是H或四唑基的保护基，例如三苯基甲基(三苯甲基)保护基。

以下描述本发明中的优选的具体实施方式。

发明详述

本发明提供了用于生产坎地沙坦西来替昔酯的改进的合成方法，该方法包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去三苯基甲烷(三苯甲基)保护基。