[发明专利]坎地沙坦西来替昔酯的制备方法

权利要求书

1.一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯中四唑基的保护基。

2.如权利要求1的方法，其特征是，所述四唑基的保护基是三苯基甲基(三苯甲基)保护基。

3.如权利要求1的方法，其特征是，所述有机溶剂是选自醇类、乙酸酯类、醚类、酰胺类、腈类、卤代烃类、酮类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类或有机碳酸酯类的一种溶剂或溶剂混合物。

4.如权利要求3的方法，其特征是，所述溶剂混合物由一种极性溶剂和一种非极性溶剂组成。

5.如权利要求4的方法，其特征是，所述极性溶剂选自醇类、酰胺类、酮类和腈类。

6.如权利要求4的方法，其特征是，所述非极性溶剂选自卤代烃类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类和有机碳酸酯类构成的组。

7.如权利要求4的方法，其特征是，所述极性溶剂是甲醇。

8.如权利要求4的方法，其特征是，所述非极性溶剂是二氯甲烷。

9.权利要求4的方法，其特征是，所述反应在20℃-100℃进行。

10.如前述任何一项权利要求的方法，其特征是，所述Lewis酸是三氟化硼、三卤化铝和/或二卤化锌。

11.如权利要求10的方法，其特征是，所述Lewis酸是二氯化锌。

12.如权利要求1、10和11任何一项的方法，其特征是，所述Lewis酸加入的量为0.4-1.5当量，优选0.6-1.2当量，最优选0.7-1.0当量。

13.一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括：

i.酯交换或者酯化四唑基被保护的坎地沙坦衍生物或四唑基被保护的酸形式的坎地沙坦，生成四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；

ii.在合适的有机溶剂或合适的有机溶剂的混合物中用Lewis酸处理四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；

iii.加入第二溶剂，优选水，并加热反应混合物；

iv.分离所获得的坎地沙坦西来替昔酯。

14.一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括：

ii.在合适的有机溶剂或者有机溶剂的混合物中用Lewis酸处理(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]-乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)；

iii.加入第二溶剂，优选水，并加热所述反应混合物；

iv.分离所获得的坎地沙坦西来替昔酯。

15.如权利要求13和14中任何一项的方法，其特征是，所述步骤(iii)中的第二溶剂，优选为水，加入的量为0％(v/v)-10％(v/v)，优选为1-5％。

16.如权利要求13和14中任何一项的方法，其特征是，所述反应混合物的加热温度为0℃-120℃，优选在回流温度加热，加热时间为0.5-10小时，优选为2-5小时。

17.如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，醇类、乙酸酯类、醚类、酰胺类、腈类及其混合物用作合适的有机反应溶剂。

18.如权利要求17的方法，其特征是，在步骤(ii)中，甲醇用作反应溶剂。

19.如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，所得坎地沙坦西来替昔酯的分离包括结晶法、沉淀法、冻干法、提取法，包括超临界条件下的提取，或采用加压气体、喷雾干燥或本领域技术人员已知的任何其它方法。

20.如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，所得坎地沙坦西来替昔酯中的残留溶剂低于5000ppm。

21.如权利要求1-14中任何一项的方法制得的坎地沙坦西来替昔酯，基本不含有结构式(II)的2-氧杂质，

其中R₁是：烷基或烷基芳基，如甲基、乙基、苄基等；以及R₂是H或四唑基的保护基，如三苯基甲基保护基。